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顺式与反式1，3-环丁基二醇衍生物的合成（开题报告）学生：张婷化学与环境工程学院指导教师：晋梅,化学与环境工程学院朱宇,药明康德新药开发有限公司一课题来源药明康德新药开发有限公司药品开发课题。二研究的目的和意义环丁基二醇衍生物作为新药开发的有机合成中间体被广泛应用于一些具有生物活性化合物分子的合成，如：EPZ020411是对癌症的治疗有帮助的芳基吡唑的精氨酸甲基转移酶抑制剂以及具有生物活性的非天然的氨基酸（l-3-[18f]FCBT）[18F]17，它在正电子发射断层扫描的医学应用中是一种很有前途的新陈代谢稳定的放射性示踪剂等[1-6]。该衍生物存在顺反异构的构型特征，作为中间体在后续合成的具有医用价值的活性分子也同时存在着顺反异构体。顺反异构体亦称“几何异构”,顺反异构体即指具有相同分子式的分子，由于存在双键或环等因素，使键的自由旋转受阻，而导致产生相邻原子或原子团之间相对距离不同的空间配置。因此，顺反异构体的物理和化学性质和生理活性上都有明显的差别，例如,女性激素合成代用品己烯雌酚,因其反式异构体具有较大的生理活性,故供药用的均是反式异构体。对于环丁基二醇衍生物来讲，在无法预知最终合成的目标分子顺式与反式的生理活性状况时，通常的研究策略是：首先进行顺式和反式异构体的合成，随后对两者进行活性监测，最后根据监测结果，得出有用的环丁基二醇衍生物的结构和合成工艺路线。如下图1为以环丁基二醇衍生物为中间体合成的顺式和反式异构体结构图。图1环丁基二醇衍生物的顺式和反式异构体结构式三国内外现状和发展趋势、学术动态：环丁基二醇衍生物作为医药活性分子的中间体一直被广泛大量的需求。在对其的研究过程中，如何高效率高纯度的合成该物质是目前有机化学学者研究的重点。3.1合成路线（1）顺式1,3-环丁基二醇衍生物的合成：根据文献[4]研究，顺式1,3-环丁基二醇衍生物的合成分为两个步骤。第一步：将1个当量的3-（苄氧基）环丁基-1-酮溶于适量甲醇溶液中，冷却至0摄氏度后，在10分钟内分批加入1.57个当量的硼氢化钠，然后在室温下搅拌反应过夜将得到顺式的3-（苄氧基）环丁基-1-醇。第二步：将1个当量的顺式3-（苄氧基）环丁基-1-醇溶于二氯甲烷，加入8个当量的三乙胺，冷却至0摄氏度后，再滴加1.8个当量的对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液30分钟，最后室温下搅拌过夜反应得到目标产物顺式1，3-环丁基二醇衍生物。该合成方法反应产率高，但存在反应时间长的缺点。（2）反式1，3-环丁基二醇衍生物的合成反式1，3-环丁基二醇衍生物的合成主要是在顺式1，3-环丁基二醇衍生物的基础上对其构型进行翻转。常用的构型翻转为Mitsunobu反应，也称为光延反应。Mitsunobu反应最典型的特征是具有良好的立体选择性,即当手性醇参与反应时,通常都会得到立体构型发生翻转的产物,这一点在相关的文献报道中屡见不鲜[7-11]。Mitsunobu反应通常是在三苯基膦(Ph3P)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的共同作用下,在醇羟基和酸性化合物之间脱去一分子水而形成新化学键的偶联反应，如方程式（1）所示。Mitsunobu反应适用范围非常广泛,许多pKa＜11的酸性化合物(如羧酸、苯酚、叠氮酸、硫代羧酸及氰基乙酸乙酯等)都可以用作反应底物。对顺式1，3-环丁基二醇衍生物进行翻转合成反式1，3-环丁基二醇衍生物的过程主要是将一个当量顺式的3-苄氧基环丁醇和2.1个当量的三苯基磷以及2个当量的对硝基苯甲酸一起溶于适量四氢呋喃溶液中，再在0摄氏度下滴加适量溶有2.1个当量的偶氮二羧酸二乙酯的四氢呋喃溶液，最后在25摄氏度搅拌下反应12个小时，得到反式的对硝基苯甲酸3-苄氧基环丁酯。再在碱性条件下水解，即在一个当量的反式对硝基苯甲酸3-苄氧基环丁酯中加入2个当量的氢氧化钠，在二氧六环的溶液中室温下搅拌反应一个小时，得到反式的3-（苄氧基）环丁基-1-醇，最后同上经过对甲苯磺酰氯的取代得到反式环丁基二醇衍生物。3.2合成路线中的反应机理顺式与反式的环丁基二醇衍生物的合成路线中涉及到的反应主要有酮还原成醇的还原反应、TSCl的取代反应、构型翻转的光延反应、基本的酯化和水解反应。（1）酮还原成醇的还原反应酮还原成醇的还原反应的反应机理如方程式（2）所示。查阅相关文献[12-17]，无论是LiAlH4，还是NaBH4还原醛、酮成醇都分两步进行。第一步是醛、酮与LiAlH4或NaBH4反应生成相应的醇铝盐或烷氧基硼烷盐。第二步醇铝盐或烷氧基硼烷盐水解(或酸解)生成相应的醇。因此,醛、酮经与LiAlH4或NaBH4反应后,接着进行水解(或酸解)生成醇。（2）光延反应光延反应的反应机理如方程式（3）所示。首先，Ph3P和DEAD(或DIAD)发生亲核加成得到内鏻盐1，然后酸性底物NuH的质子转移到1上形成鏻盐2。醇与2反应后得到肼类化合物3和关键的烷氧基鏻盐4。最后，烷氧基鏻盐4发生SN2型的亲核取代反应形成新化学键得到产物5，同时也生成副产物三苯氧膦。显然，如果是手性醇参与的反应，则会得到构型发生翻转的产物。3.3合成路线中的难点在合成顺式与反式的环丁基二醇衍生物的过程中，目前存在两大难点，分别是：（1）第一步的酮还原成醇时还原剂的选择，因为分子上还连有其他的不饱和基，一旦还原剂还原性太强就会生成大量副产物；（2）因为要合成顺反异构的该化合物，需要利用光延反应进行构型的翻转，而在光延反应历程中当参与反应的醇羟基位阻较大时，得到的是构型保持的产物，那么如何确保反应进行了构型翻转。针对于第一个问题，将酮或醛还原成醇使用的最多的还原剂就是硼氢化钠和氢化铝锂。硼氢化钠是一种无机化合物，在室温下与甲醇迅速反应生成氢气。吸湿性强，容易吸水潮解，在无机合成和有机合成中硼氢化钠常用做还原剂。硼氢化钠具有较强的选择还原性，能够将羰基选择还原成羟基，但是与碳碳双键、叁键都不发生反应。少量硼氢化钠可以将腈还原成醛，过量则还原成胺。硼氢化钠是一种中等强度的还原剂，所以在反应中表现出良好的化学选择性。而氢化铝锂可将很多有机化合物还原，实际中常用其乙醚或四氢呋喃溶液。氢化铝锂的还原能力比相关的硼氢化钠更强大，因为Al-H键弱于B-H键。因为反应所需要的还原剂要具备比较好的选择性，而硼氢化钠较温和，选择性较强，所以成为理想的还原剂。针对第二个合成难点，1991年，Elililly的化学家Martin和Dodge发现在光延反应中若用对硝基苯甲酸作为亲核试剂，对立体位阻比较大的醇的翻转更有效，故我们选择对硝基苯甲酸作为该光延反应的亲核试剂[7-11]。3.4衍生物结构的分析鉴定3.4.1TLC（薄层色谱法）TLC，又称“薄层层析”。同纸色谱相似的一种化学分离技术，分离过程在一层作为固定相的吸附材料上进行。常用的吸附材料有硅胶、氧化铝、纤维素和硅藻土等。将吸附材料涂在玻璃板或塑料板等惰性基片上以完成制备过程。将要检验的样品滴在吸附材料上，放入密闭的扩散室中展开。薄层色谱板的一端浸在溶剂中，溶剂慢慢地向上扩散，到达一定高度时，将板取出。样品的各种组分随溶剂向上移动，形成由距离不同的色点组成的展开图。组分是染料或颜料等物质,检测可在可见光下进行;倘样品无色，则需要用特殊的光学方法，如紫外光等进行检测；以特殊的试剂喷染亦可使化合物显色。样品移动距离与溶剂移动距离的比值Rf参数也可作为认定质种属的依据，但其效果不如在同一色谱板上做出的已知样品与未知样品比较的色谱图。薄层色谱适用范围较宽、检验速度快、设备简单、再现性较好、在物证检验中常用于分析药物、墨水和纺织品用的染料等，但难以做定量分析。3.4.2核磁共振法核磁共振法，即核磁共振波谱法。利用核磁共振现象分析化合物结构的方法,简称NMR。是1955年后迅速发展的一项技术。某些原子核由于自旋运动，会产生磁砀，犹如电流流过线圈产生磁场一样。这些原子核的行为像小的磁棒，可以受外界强磁场的影响,在强磁场中其能量将分裂成两个或两个以上的量子化能级。当适当波长的电磁辐射(在射频区)照射置于强磁场下的这类原子核时，辐射能量被吸收，引起能级跃迁。所吸收的辐射能量与核能级差相等，引起核磁共振现象。测量被吸收的电磁辐射的频率和吸收的程度便是核磁共振法的分析基础。在一个固定的外界磁场中，确切的射频吸收频率与原子核在分子中的位置有关。化合物中的质子(氢原子核)的吸收频率并不是千篇一律的，而是随质子周围的环境不同而不同，这种差别称为化学位移。产生化学位移的原因,是核外电子云在外磁场的作用下产生感生磁场，使原子核实际受到外部磁场的作用有所降低，这种作用称为屏蔽效应。又由于相邻原子核之间的相互作用等因素，会使每一个化学位移峰出现精细结构。核磁共振法根据吸收峰的化学位移、精细结构及峰面积，可对待测样品进行定性和定量分析，特别是用来分析化合物的结构。核磁共振技术发展得最成熟、应用最广泛的是氢核共振，其他较常用的核还有13C、15N、19F、31P等。四研究内容及实验方案：4.1研究内容（1）顺式-环丁二醇衍生物的合成以3-苄氧基环丁基酮为初始原料按照如下合成路线进行合成。（2）反式-环丁二醇衍生物的合成OOPhOOHPhOOTsPhNaBH4,MeOHTsCl以顺式3-苄氧基环丁基醇为原料按照如下合成路线进行合成（3）顺式和反式-环丁二醇衍生物的结构鉴定采用核磁共振法进行最后合成产物的结构鉴定。4.2实验方案（1）根据文献报道中顺式-环丁二醇衍生物的合成方法，进行顺式异构体的合成，在合成过程中对合成路线和合成条件进行探索优化：通过对反应的实时TLC点板检测找出最佳反应时间，通过改变投料方式找出最方便的操作手段，最终达到优化合成路线的目的。（2）查阅相关资料，结合自己所学的有机合成知识，在指导老师的帮助下进行反式-环丁基二醇衍生物合成路线探索与设计。五工作的主要阶段、进度：0-2周：检索、阅读资料，完成开题报告，制定实验方案，进行实验前准备。3-13周：探索顺式/反式-环丁二醇衍生物的合成路线并对中间体以及产物的结果进行鉴定，并毕业论文的撰写8周四：交英文翻译。11周四：交毕业论文初稿。13周五：交毕业论文终稿（纸稿和电子稿）。14周：进行答辩。15周：公开答辩。六最终目标及完成时间：最终目的：合成并鉴定顺式和反式-环丁二醇衍生物。完成时间：第十五周。七现有条件及必须采取的措施可在图书馆查阅文献资料，获取进行该课题必备的相关理论知识并初步计划实验的安排。接下来按照设定的实验方法在药明康德新药开发有限公司的实验室内进行实验。样品一般测试在药明康德新药开发有限公司分析部进行。八协助单位及要解决的主要问题协助单位：药明康德新药开发有限公司OOPhOOHPhNaOHOOHPhMitsunobuO2NCOOH+NO2OOTsPhTsCl要解决的主要问题：顺式-环丁二醇衍生物的合成路线的探索反式-环丁二醇衍生物的合成路线的探索顺式和反式-环丁二醇衍生物的结构鉴定方法的探索参考文献[1]G.-X.Chenetal./EuropeanPolymerJournal42(2006)468–472[2]J.Kimetal./Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)4064–4067[3]D.Francketal./Bioorg.Med.Chem.21(2013)643–652[4]LornaH.Mitchelletal./ACSMed.Chem.Lett.2015,6,655−659[5].Li,Y.;Mao,S.;Hager,M.W.;Becnel,K.D.;Schinazi,R.F.;Liotta,D.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,3398.[6].Kati,W.M.;Johnson,K.A.;Jerva,L.F.;Anderson,K.S.J.Biol.Chem.1992,267,25988.[7]Wang,Xiaolongetal./Chin.J.Org.Chem.2015,35,2938[8]Mitsunobu,O.Synthes