张菁-儿童狼疮性肾炎的诊断与治疗.

儿童狼疮性肾炎的诊断和治疗易著文[e-mail]•本指南的制定主要依据1997年美国风湿病学学会修订的SLE分类标准及我国中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案），结合检索查阅国内外相关文献。鉴于目前国内外对于儿童LN诊断和治疗的循证研究不多，本指南的制定更多的是结合国内外临床的实践经验，以期为我国儿科临床医师提供有关中国儿童LN的规范化诊断和治疗。•根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）》中的诊断标准，凡系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）患儿具有肾损害表现者，即为狼疮性肾炎（LN）。狼疮性肾炎的定义•肾脏是儿童SLE受损的主要靶器官，儿童SLE中肾脏受累比成人更为常见。2008年我国19家医院的调查经肾穿刺病理证实的647例儿童LN，诊断年龄为1.2～18岁。其中男女之比为1：3.2。儿童LN的临床表现可从轻度肾小球肾炎直至突发性肾衰竭。50%～70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累，临床表现可以是无症状性蛋白尿和（或）血尿、急性肾炎综合征、急进性肾炎、慢性进展性肾炎、肾病综合征和终末期肾。临床表现•我国2001年～2005年的儿童SLE调查显示，73％出现泌尿系统症状，其中40％为肾病综合征，30％为肾小球肾炎，20％伴有血尿素氮升高，10％伴有高血压。值得注意的是，与各种原发性肾小球肾炎比较，狼疮性肾炎（LN）更易发生肾小管间质性损伤，引起相应的功能障碍。LN对SLE预后影响甚大，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。许多研究表明，即使患儿没有明显的临床表现，肾脏病变也可能已经相当严重，因此及时肾活检、全面评价肾脏损害程度对于制定治疗方案、预测预后等方面意义重大。临床表现LN的诊断•根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年11月珠海会议制定的《狼疮性肾炎的诊断与治疗（草案）》中的诊断标准，结合目前肾损伤早期指标：狼疮患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：LN的诊断标准珠海会议标准①尿蛋白定量＞0.15g/24h或＞4mg/(kg·h)。②尿RBC＞5个/HPF（离心尿）。③肾功能异常[包括肾小球和（或肾小管）功能）]。④肾活检异常。指南标准①尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白阳性；24h尿蛋白定量＞150mg；1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；②尿RBC＞5个/HPF（离心尿）；③肾功能异常：包括肾小球和（或）肾小管功能；④肾活检异常。珠海会议分型•（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型：•（2）急性肾炎型：•（3）肾病综合征型：•（4）急进性肾炎型：•（5）慢性肾炎型。•（6）肾小管间质损害型：•（7）亚临床型。LN的临床分型指南分型（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型：（2）急性肾炎型：（3）肾病综合征型：（4）急进性肾炎型：（5）慢性肾炎型。（6）肾小管间质损害型：（7）亚临床型：无临床表现，肾病理损害。目前推荐以国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年版作为LN肾小球损害的评价基础，已经在临床上得到认可。该版LN的病理分类从病变范围的局灶性或弥漫性、病变分布的节段性(S)或球性(G)及病变性质的活动性或慢性指标三维角度对LN作出评估。LN的肾小球病理分型与WHO1982年版分类的不同主要在于：①排除肾活检标本光镜、荧光和电镜检查均正常者。②Ⅱ型明确规定两个排除标准：一是如果光镜发现任何内皮下沉积就应归入Ⅲ型或Ⅳ型；二是如果存在任何球性或节段性硬化应归入Ⅲ型或Ⅳ型。③Ⅲ型和Ⅳ型LN强调了活动性病变和非活动性病变，Ⅳ型还同时强调节段性病变和球性病变。④Ⅴ型可伴有不同程度的系膜病变，但不再有Ⅴ＋Ⅱ亚型；当混有Ⅲ型和Ⅳ型病变时，直接诊为Ⅴ＋Ⅲ和Ⅴ＋Ⅳ。⑤明确了VI型LN的标准为≥90%的肾小球表现为球性硬化者，而50%～90%的肾小球出现硬化者仍属Ⅳ型LN,这意味着此类患儿仍具有药物治疗机会。•肾小管上皮细胞核固缩•肾小管细胞坏死•肾小管细胞扁平•肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞•肾小管萎缩•肾间质炎症•肾间质纤维化在进行病理诊断时应注明肾小管萎缩、肾间质细胞浸润和纤维化的程度和比例。LN的肾小管病理损害•急性肾小管间质肾炎：以肾小管损伤为主要表现，此型为孤立的肾小管间质改变、而与SLE相关的肾小球病变轻微，出现与肾小球病变程度不相应的较严重球外病变。•寡免疫性狼疮肾炎：主要与ANCA相关•血栓性微血管病：主要与aPA相关LN的特殊病理类型•狼疮性血管病变：表现为免疫复合物（玻璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内或/叶间动脉，也称非炎症坏死性血管病。•血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。•坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样坏死。•微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。LN的血管病理损害•增生性LN的活动指数（AI）和慢性指数（CI）：对增生性LN在区分病理类型的同时，还应评价肾组织的AI和CI，以指导临床治疗和判断预后。AI值越高是积极给予免疫抑制剂治疗的指征。CI值的高低则决定病变的可逆程度与远期肾功能。一般来说，AI＞7分，CI＞3分的患者预后不佳。目前推荐参照美国NIH的半定量评分方法。增生性LN的活动指数和慢性指数病变积分123活动性病变肾小球毛细血管内细胞增生（细胞数/肾小球）白细胞浸润（个/肾小球）核碎裂（%）*纤维素样坏死（%）*内皮下透明沉积物（白金耳，%）微血栓（%）细胞性新月体（%）*间质炎性细胞浸润（%）动脉壁坏死或细胞浸润120-1502＜25＜25＜25＜25＜25＜25151-2302-525-5025-5025-5025-5025-5025-50如有计2分＞230＞5＞50＞50＞50＞50＞50＞50慢性化病变肾小球球性硬化（%）纤维性新月体（%）肾小管萎缩（%）间质纤维化（%）小动脉内膜纤维化（%）＜25＜25＜25＜2525-5025-5025-5025-50如有计2分＞50＞50＞50＞50LN的治疗治疗原则：•1．伴有肾损害症状者，尽早行肾活检以利治疗方案的确定。•2．积极控制狼疮活动。•3．坚持长期、正规治疗，尽可能减少药物副作用，加强随访。狼疮性肾炎的治疗•1．根据临床表现，参考病理类型制定方案。•（1）表现为孤立性血尿和（或）蛋白尿者，仅参考病例Ⅱ型或Ⅲ型轻度给予治疗。•（2）表现为急性肾炎、肾病综合征者，可参照病理Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型治疗。•（3）表现为急进性肾炎者，参考病理Ⅳ型治疗，并首选甲泼尼龙冲击联合环磷酰胺冲击。狼疮性肾炎的治疗•2．根据病理分型治疗•Ⅰ型、Ⅱ型：一般认为，伴有肾外症状者，予SLE常规治疗；当尿蛋白1.0g/d时，加用中、小剂量的泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。•Ⅲ型：可予中、小剂量的泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程;肾损症状重、明显增生性病变者，参照Ⅳ型治疗。狼疮性肾炎的治疗•Ⅳ型：分诱导和维持两阶段。•诱导缓解阶段：共6个月，首选糖皮质激素+环磷酰胺（CTX）冲击治疗。•泼尼松1.5～2mg/（kg·d），6～8周，根据治疗反应缓慢减量。•CTX静脉冲击有2种方法可选择：①750mg/（m2·次），每月1次，共6次。②8～12mg/（kg·d），每2周连用2天，总剂量150mg/kg。狼疮性肾炎的治疗•肾脏增生病变显著或疾病暴发时需给予环磷酰胺冲击联合甲泼尼龙冲击。甲泼尼龙冲击15～30mg／(kg·d)，最大剂量不超过1g/d，3d为1疗程，根据病情可间隔3～5d重复1～2个疗程。•吗替麦考酚酯(MMF)可做为CTX的诱导替代药物，在不能耐受CTX治疗、病情反复或CTX治疗无效情况下，可换用MMF，本指南推荐儿童MMF剂量20～30mg/（kg·d）。小剂量开始，逐渐加量，持续1～3年。狼疮性肾炎的治疗•维持治疗阶段：至少2～3年。•在完成6个月的诱导治疗后呈完全反应，停用环磷酰胺，泼尼松逐渐减量至隔日0.25mg/kg口服，维持至少2年；•硫唑嘌呤（AZA）1.5～2mg/（kg·d）(一次或分次服用)；或吗替麦考酚酯(MMF)。•初治6个月非完全反应，继续用环磷酰胺每3月冲击1次，至LN缓解达1年；NIH标准方案•诱导期（第0-6个月）：CTX750mg/m2，每月1次，加泼尼松1mg/（kg·d），缓慢减量至15mg/d。•维持期（第6-24个月）：CTX750mg/m2，每3个月1次，加泼尼松10mg/d。•维持期（第24-48个月）：泼尼松10mg/d，加AZA2mg/（kg·d）。•此方案CTX长期静脉注射与短期CTX静脉6个月方案比较，肾病变复发率明显降低，治疗后60个月的缓解率分别为87%和40%（P＜0.001），但生殖腺毒性较大，持续性闭经发生率较高，64%vs17%，P=0.03,严重感染的发生率较高。欧洲方案•诱导期：CTX500mg/2周，3个月。•维持期：最后一次CTX后2周开始，AZA2-2.5mg/（kg·d），或MMF2g/d。•激素：MP750mg/d，IV，3天后，改泼尼松0.5-1mg/（kg·d），1个月后缓慢减量至5-7.5mg/d，维持使用3年。•欧洲的这个关于成人LN的随机对照研究提出不同的诱导缓解方案，即小剂量的CTX冲击疗法，每次500mg，每两周一次，共6次，后用硫唑嘌呤后续维持。与大剂量冲击疗法比较，两组病人的缓解率没有显著性差别，但是小剂量冲击治疗组的副作用发生率明显减低。随访73个月，两组之间ESRD发生率和血清肌酐水平也没有显著性差异。•注意事项：①急性肾衰竭者，当肌酐清除率（Ccr）＜20mL/min·1.73m2时，可在甲泼尼龙冲击获得缓解后，再行CTX冲击。冲击时应充分水化（每日入量＞2000mL/m2）。②近2周内有过严重感染，或WBC＜4×109/L，或对CTX过敏，或2周内用过其它细胞毒药物等免疫抑制剂应慎用CTX。③由于儿童SLE发病高峰在11～15岁，CTX可导致性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，治疗前应考虑青春期发育的问题。环磷酰胺•多项临床研究发现：治疗狼疮性肾炎有效，能够有效的控制IV型LN活动，近年开始用于维持治疗，剂量为20～30mg/(kg.d)，分2次口服。亦有MMF用于狼疮肾炎诱导治疗阶段的报道，其使用剂量各家报道不一。关于在诱导阶段和维持阶段是否需要使用不同的剂量、最大缓解率以及维持阶段需要治疗多长时间还有待进一步研究。吗替麦考酚酯•Ⅴ型：临床表现为蛋白尿者，加用环孢霉素或环磷酰胺较单独糖皮质激素治疗者效果好，也有激素加用雷公藤或苯丁酸氮芥治疗有效的报道。•合并增生性病变者，按病理Ⅳ型治疗。•近有报道针对Ⅴ＋Ⅳ型患者采取泼尼松+MMF+FK506的多靶点联合治疗有效。狼疮性肾炎的治疗•Ⅵ型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗（透析或肾移植），其生存率与非狼疮性肾炎的终末期肾病患者无差异。如果同时伴有活动性病变，仍应当给予泼尼松和免疫抑制剂治疗。狼疮性肾炎的治疗•值得指出的是，肾脏病变的分类只是一个相对的概念，病人可以几种病变合并存在，治疗中要分清主次，同时兼顾。除上述治疗方法外，还有雷公藤、来氟米特等其他免疫抑制剂用于维持治疗，以及免疫重建、造血干细胞输注等用于晚期难治患者的报道。血浆置换、静脉注射免疫球蛋白有助于改善机体内环境，但对狼疮性肾炎无改善作用。阿贝莫司有助于降低体内抗-dsDNA水平，但其对肾脏远期预后的影响尚有待进一步的多中心随机对照临床试验的验证。•免疫抑制剂的多靶点治疗：在LN的多种免疫抑制剂联合用药中，以作用于免疫发病机制不同环节的药物联合应用，即多靶点治疗。常用方案：泼尼松+MMF+FK506。诱导疗程一般为6～9个月，对部分缓解者可延长至12个月。无论是Ⅴ+Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ、或是Ⅳ型，其疗效均较MMF联合激素或FK506联合激素更优越，而不良反应较少。但对于儿科病例缺乏应用的经验。其它疗法•多靶点治疗LN