微小病变肾病

微小病变肾病内容概念流行病学病理病因发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗及预后中医认识概念又称微小病变性肾小球病，是指临床表现为肾病综合征，光镜下肾小球结构大致正常，电镜下仅以足细胞足突广泛消失为主要特点的一类肾小球疾病。由于在肾小管上皮细胞中存在大量的含脂质的重吸收颗粒，在20世纪中叶曾被称为类脂性肾病，其中包括局灶阶段性肾小球硬化（FSGS），随着对本病认识的深入，这一名称已被废弃。--王海燕，《肾脏病学》微小病变型肾病(minimalchangedisease,MCD)一组临床以单纯性肾病综合征为表现的疾病。光镜下肾小球基本正常，可有轻度系膜增生，近端小管上皮细胞可见脂肪变性，故又被称为“类脂性肾病”。电镜下肾小球特征性表现为弥漫性足突融合，肾小球内一般无电子致密物沉积。免疫荧光阴性。--中华医学会，《临床诊疗指南,肾脏病学》微小病变型肾病(minimalchangedisease,MCD)近年对肾小球足细胞研究，发现足细胞是微小病变肾病和局灶阶段性肾小球硬化肾组织病变形成的主要受损细胞，并将它们列为最具代表性的足细胞病。--《中国肾脏病学》微小病变型肾病(minimalchangedisease,MCD)流行病学●原发性微小病变肾病发病高峰在儿童及青少年。●占10岁以内儿童肾病综合征的70%-90%，男童：女童为2:1●占成人肾病综合征的10%-30%，中年人为低谷，老年人为高峰。●黑人发病率较低，白人和黄人相对较高。●亚洲不同国家，本病在肾活检中所占比例差别较大。肾脏病理●光镜：1.肾小球没有明显改变，或仅有轻微系膜增生。2.近曲小管有重吸收颗粒，肾小管上皮细胞可见空泡变性。伴有急性肾衰者，见肾小管上皮细胞扁平化及其他肾小管损伤。3.肾间质无明显异常，严重水肿时，可见肾间质水肿。●免疫荧光：1.典型者肾小球内各种免疫球蛋白及补体均阴性。偶见IgM和补体C3在系膜区微弱阳性。2.肾小管上皮细胞内可见白蛋白阳性的重吸收颗粒。●电镜：1.肾小球足细胞广泛足突消失，实际是同一足细胞的足突消失、胞浆扁平的附在肾小球基底膜上，而不是相邻足细胞间的足突融合。2.足细胞内可见蛋白重吸收颗粒和空泡变性。3.包曼囊内见足细胞伸出的微绒毛。4.球内其他结构正常，无电子致密物。病因●原发性微小病变肾病●家族性微小病变肾病：很少报道，未明确病因。●继发性微小病变肾病●继发性微小病变肾病1.药物相关性：非甾体类消炎药、抗生素、干扰素、锂、金制剂、甲硫咪唑。2.感染相关性:HIV、梅毒、寄生虫。3.肿瘤相关性：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、实体肿瘤、嗜酸细胞性淋巴肉芽肿。4.过敏相关性：食物、花粉、尘土、昆虫叮咬。其中，非甾体类消炎药引起者常导致微小病变肾病与急性间质性肾炎并存，因而可同时表现出肾病综合征、急性肾衰、无菌性白细胞尿及全身过敏表现。发病机制●1974年Shalhoub首先提出本病是由T细胞功能异常导致，证据是：1.临床上可见到部分患者感染麻疹后，NS自行缓解，该病毒通常可抑制细胞免疫。2.应用糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素等免疫抑制剂治疗有效。3.体外培养患者T淋巴细胞，将其上清液注射给大鼠可以诱发蛋白尿。参与发病的环节中，现有线索：一、免疫系统异常：•该病患者中可以比较普遍的观察到Th1下调和Th2上调，该失衡可能进一步造成T细胞免疫细胞反应异常、免疫球蛋白产生异常及产生某些致病因子使患者发病。•该病发病时，患者外周血淋巴细胞中核因子NF-kB活性增高，缓解时恢复正常，复发时再次升高。激素可使其抑制剂I-kBα上调，环孢素可使灭活I-kBα的蛋白酶体活性下降，从而使NF-kB保持非活性状态，起到治疗作用。•体液免疫方面：患者血中IgG常降至非常低的水平，且在NS缓解后其恢复需要较长时间。•本病的蛋白尿是选择性蛋白尿，尿中IgG丢失不多，且血中与IgG分子量接近的IgA、IgE不降低，说明低IgG血症主要原因不是丢失，而是产生异常。二、循环通透因子/淋巴因子•有个例报道难治性MCD患者作为肾移植供体，受者移植后无蛋白尿，说明致病因素在全身而不在肾脏局部。•通透因子：功能紊乱的免疫系统可能在血液循环中产生某些通透因子导致NS，体外培养的患者淋巴细胞上清液可诱发动物的蛋白尿为此提供支持证据。但目前这种通透因子仍未被确切分离出来，以下因子被发现可能与致病有关:•IL-2及IL-2受体：部分患者血中IL-2及可溶性IL-2受体升高，且后者在环孢素治疗有效者中下降，复发者中升高。动物实验中，注射IL-2可导致肾小球基底膜负电荷减少、足突消失、蛋白尿。在患者的肾活检组织中，仅发现IL-2受体mRNA表达，未见IL-2表达，说明致病作用可能来自循环中的IL-2。•其他被怀疑为通透因子的有：血结素，血管内皮细胞生长因子、乙酰肝素酶等，三、肾小球基底膜电荷屏障改变和广泛足突消失既往研究表明本症与肾小球滤过膜电荷屏障功能紊乱、毛细血管壁净负电荷下降有关。目前大多数学者认为该病肾病水平蛋白尿的的形成与此有关。足细胞也出现结构性变化，不但出现广泛足突消失，且附着于肾小球基底膜上的蛋白-dystroglycan，在发病时明显减少，肾病综合征缓解后恢复，另一蛋白—整合素则无明显变化，而在FSGS中则没有这种现象，提示可能与MCD广泛足突消失的形成机制有关。也有人发现微小病变肾病患者残留的足突间的裂隙膜明显减少，而膜性肾病变化不明显，提示该变化可能参与该病蛋白尿形成机制。临床表现•肾病综合征：常突然起病，水肿一般较明显。甚至可有重度胸腹水。•血尿：不突出，20%患者仅轻微镜下血尿。明显者应警惕静脉血栓或合并其他导致血尿的疾病。•血压：大多正常。成人患者高血压常见。•并发症：感染、电解质紊乱、血栓、栓塞、营养不良、内分泌紊乱、急性肾衰。•肾功能：大多正常。30%患者可有轻微GFR下降和Scr升高。•严重急性肾衰竭：较少。部分由于有效血容量不足导致肾前性急性肾衰竭。不能找到病因者称微小病变肾病合并特发性急性肾衰。其特点：年龄大，蛋白〉10g/d,血白蛋白﹤20g/L，平均在NS发病后4周出现急性肾衰，大多平均7周可恢复。•近端肾小管重吸收功能下降：受大量蛋白尿影响。诊断及鉴别诊断诊断：•单纯性NS（血尿不明显、血压正常、肾功能正常）：由于该病是儿童及青少年常见病，且激素疗效好，因此，可通过NS经足量激素治疗完全缓解做出推断性诊断，不需肾活检。•非单纯性NS或复发的、激素依赖或抵抗的单纯性NS及老年患者：激素治疗前先行肾活检。大量蛋白尿、电镜下足突消失，除外其他肾小球疾病，才能诊断为原发性微小病变肾病。鉴别诊断：●系膜增生性肾小球炎（非IgA型）●局灶阶段性肾小球硬化●IgA肾病●膜性肾病一、系膜增生性肾小球炎（非IgA型）：表现为NS的患者与MCD临床特点相似。•部分患者可有比较突出的血尿，光镜下见弥漫性系膜细胞及基质增生，免疫荧光见IgG、IgM、C3等沉积，电镜见电子致密物在系膜区沉积，以此鉴别。若仅有轻度系膜细胞增生而无免疫荧光和电镜异常，则为微小病变肾病。二、局灶阶段性肾小球硬化：由于本病的局灶阶段性特点，因而可能在肾活检或病理切片时未取到阶段性硬化的肾小球而被误诊为微小病变肾病，对此类患者，在以下情况时应高度警惕FSGS的可能：1.以蛋白尿为主要表现的原发性肾小球疾病，光镜下肾小球病变轻微，但肾小球体积增大，或存在球囊粘连、灶状肾小管萎缩、肾间质纤维化；2.除外诊断为MCD或轻度系膜增生性肾小球肾炎的NS患者，经相应正规的糖皮质激素治疗无效；3.电镜下，见到足突与肾小球基底膜分离，或在患者尿液中找到脱落的足细胞。三、IgA肾病：•典型患者不易于本病混淆，而表现为肾病综合征者光镜下无明显病变或仅有轻度系膜增生，免疫荧光以IgA沉积为主，电镜见广泛足突消失及电子致密物在系膜区沉积，激素治疗有效。•但此类诊断存在几种可能：1、微小病变肾病合并IgA肾病2、IgA肾病的一种特殊类型3、微小病变肾病伴IgA在肾小球内沉积四、膜性肾病：早期膜性肾病光镜下可见肾小球大致正常，但免疫荧光可见IgG沿毛细血管壁颗粒样沉积及电镜下见电子致密物在上皮下沉积。•微小病变肾病合并特发性急性肾衰：先除外肾灌流不足引起的肾前性急性肾衰及双侧肾静脉血栓，病理上除外急性肾小管损伤及急性间质性肾炎。治疗和预后90%患者经激素治疗后可缓解，但易复发缓解后的治疗重点是维持缓解，防止复发●激素治疗有关概念•缓解：蛋白尿转阴或微量保持3天以上。•复发：缓解后再出现3天以上≥2+蛋白尿。•频繁复发：6个月内≥2次复发或1年内≥3次复发。•激素敏感：激素治疗8周内尿蛋白转阴。•激素抵抗：激素治疗8周后NS不能缓解（成人＞12周）•激素依赖：激素停用或减药后2周内复发。●儿科患者的治疗中，有大量的循证医学证据，成人患者中缺乏前瞻性随机对照研究，儿科资料可供借鉴：儿科治疗思路：泼尼松60mg/(㎡.d)6周，再用40mg/(㎡.48h)至少6周，以后缓慢减量；•初次治疗：足量激素使用超过3月，可减少复发，副作用无明显增加，隔日顿服比每日服用副作用小。•第一次复发者：再次单用激素仍有效，同时可了解对激素的反应类型，但延长治疗时间与以后频繁复发无关。因此，NS缓解后即可减量。•频繁复发者：环磷酰胺在减少复发方面优于环孢素，2月作为理想疗程（相当于累计量6-8g）。•对于激素依赖和频繁复发者，左旋咪唑具有增加肾病综合征缓解、减少激素用量、减少复发的作用。●成人患者年龄越大，激素治疗完全缓解率越低，所需时间越长，复发率也越低。推荐治疗方案为：•初次治疗：泼尼松1mg/（Kg.d)口服（一般不超过60mg/d），8-12周后(或完全缓解2周后)缓慢减量，约为每2周减10%剂量，总疗程为9个月或1年。•复发者：再次使用足量激素，同时加用环磷酰胺2mg/（Kg.d)口服2月，可使停药后完全缓解率达到75%，但对于激素激素抵抗者效不佳。●环孢素（CsA）使用•单用CsA治疗初发及频繁复发者，完全缓解率可达80%，接近激素疗效；•对于激素抵抗者，完全缓解率仅为14%，合用激素可提高至24%，但停药后复发率在75%以上。•副作用：高血压和肾间质纤维化。可使部分患者缓慢进展到慢性肾衰。•Meyrler提出治疗微小病变肾病中使用CsA专家意见：1.CsA适用于激素依赖、激素抵抗、不能耐受激素毒副作用患者，剂量应在5mg/(Kg.d)以内；2.用药后血肌酐比基础值上升超过30%，应立即停药，使用4-5月后无效也应停用。有效1年后开始逐渐减量至停药。●吗替麦考酚酯（MMF）使用北京大学第一医院组织的使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗难治性肾病综合征患者的多中心观察表明其有效：口服MMF1-2g/d6月，同时口服泼尼松20-60mg/d，11/19例四周起效，12/19例最终完全缓解，MMF有助于加快激素的减量速度，减少后者副作用。中医认识微小病变肾病属中医学“水肿”范畴,发病与肺脾肾三脏功能失调有关。蛋白在中医属精微物质,其大量排出导致阴精亏损。肾病病程多长,病因涉及内伤、外感,病理维系脏腑、气血、阴阳。久病湿热伤阴,或因精微物质(蛋白尿)的排出导致气阴两虚,或长期应用大量激素,或过用温燥之品而致阴虚,其病机属性为本虚标实、虚实夹杂之病证。气阴两虚为本,湿热瘀阻为标。临床采用益气养阴、清利活血法治疗微小病变肾病,疗效显著。黄芪、生地益气养阴以扶正,丹参、水蛭活血化瘀,白茅根、白花蛇舌草清热利湿以祛邪。研究表明，益气养阴、清利活血法对微小病变肾病大鼠有明显疗效,可抑制重要介质IL-8和TNF-α的分泌;抑制其亢进的脂质过氧化反应;调整TXA2/PGI2比例而改善机体高凝状态，此外，益气养阴、清利活血法还可能通过降低内皮素（ET）含量,抑制增高的NO表达，减轻机体组织细胞的损伤,同时尿蛋白排泄量也随之减少,从而减轻肾脏病理损害,缓解肾病。---石君杰,王海云.益气养阴、清利活血法对微小病变肾病大鼠血清和肾组织NO表达的影响[J].中国中西医结合儿科学，2009,1(4):310-312谢谢大家！