程颖--小细胞肺癌诊治的新进展

小细胞肺癌诊治的新进展程颖吉林省肿瘤医院近十年小细胞肺癌生存率明显提高1986-19992000-2008中位生存期总人群：11.3个月局限期：17.3个月广泛期：8.8个月中位生存期总人群：15.2个月局限期：25.1个月广泛期：10.4个月N=4101年生存率：48.1%2年生存率：15.9%5年生存率：8.3%1年生存率：60.1%2年生存率：22.6%5年生存率：11.1%N=622LungCancer.2014Oct;86(1):14-21美国，1986-2008年，1032例SCLC病例2014小细胞肺癌诊治进展放疗化疗靶向治疗免疫靶向治疗广泛期SCLC：胸部放疗、PCI老药新用、新药研发、优化组合抗血管生成药物新药的探索研究其他领域循环肿瘤细胞手术再填新证手术治疗—早期SCLC的优先选择Group/Author(year)NResultsBMRC(1973)711ys:LD21%LCSG(1994)702ys:LD20%TSSGO(2000)915ys:IA56%,IB30%JCOG(2005)625ys:IA73%,IB67%GCCB(2006)475ys:IA/IB36%IASLC(2009)3495ys:IA53%,IB44%SEER(2010)2475ys:IA/B50%Schreiber,etal.(2010)8635ys:N1-29m,N2-19mT.Tashi,etal.(2011)8791OS:StageI-45.9m;StageⅡ-39.3mWekslerB,etal(2012)895OS:StageIandⅡ34.0m采用TNM分期，早期病人接受手术获益明显2467例接受手术治疗的SCLC患者回顾性分析耶鲁大学AnthonyW.Kim等回顾分析了28261例患者的资料，其中2476例接受手术治疗。Ⅰ期Ⅱ期ⅢA期Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期接受手术和化疗患者的5年生存率分别为51%、25%和18%。JThoracOncol.2014Oct14.亚组分析研究结论：支持对高度选择的SCLC患者采取手术治疗，甚至包括部分Ⅱ、Ⅲ期淋巴结阳性的患者。建议采用肺叶切除术为根治性术式，避免对可根治切除的SCLC患者采用亚肺叶切除。不同术式肺叶切除术—不同分期JThoracOncol.2014Oct14.目前SCLC手术治疗推荐临床分期：TNM分期适宜人群：T1-2N0-1M0术前：纵隔镜检查/支气管内镜或食管内超声引导的活检术式：肺叶切除术+淋巴结清扫术术后辅助化疗：含铂两药方案（EP方案4-6周期）术后放疗：N1或N2的SCLCPCI：推荐在辅助化疗后行PCI问题：Ⅲ期淋巴结阳性的患者手术治疗？局部晚期（T1-3,N2）是否新辅助治疗降期后手术？广泛期SCLC胸部放疗和PCI有必要吗？广泛期SCLC的放疗早期随机研究•ED-SCLC•18-70岁•KPS≥70（N=206）同步放化疗※+EP×2+PCI化疗（EP×4）+PCIR局部无复发时间5年局部无复发生存率5年远处无转移率至第1次复发的中位时间5年生存率（%）化放疗组30m20%27%13m9.1%化疗组22m8.1%14%9m3.7%P-0.0620.350.0450.041JeremicBetal.FrontRadiatTherOncol.2010;42:180-6.入组时间：1988-1993年•远处转移灶CR•原发灶CR或PREP方案×3※同步放化疗方案：加速超分割放疗同步低剂量每日化疗（卡铂+依托泊苷）广泛期SCLC接受放疗可提高局部控制率和生存率。CREST研究：ES-SCLC胸部放射治疗(TRT)TRT(n=247),%对照组(n=248),%P值所有43.779.8P0.001首次复发部位41.777.8P0.001唯一的复发部位19.846.0P0.001•ES-SCLC•WHO0-24-6周期含铂方案化疗后缓解的患者随机分组(n=498)接受TRT(30Gy/10fx)（n=249）PCI不接受TRT(n=249)PCIITT(n=248)完成TRT（n=240）PFS239;OS224个事件ITT(n=247)PFS:231OS:201个事件•主要终点：OS•次要终点：局部控制率，失败模型，毒性SlotmanBJ,etal.2014ASCOAbstract7502.胸腔内进展SlotmanBJ,etal.2014ASCOAbstract7502.1.00.80.60.40.20.006121824391521PFSHR=0.73(95%CI0.61-0.87)时间(月)1.00.80.60.40.20.0061218242年OS率p=0.0042年生存率(95%CI)胸部放疗:13%(8.8-18.7)未行胸部放疗:3%(1.5-7.6)时间(月)p=0.001结果胸部放疗广泛期延长OS延长PFS提高胸腔内控制率化疗有效的广泛期SCLC，应给予胸部放疗广泛期SCLC的PCI治疗既往研究报道，对于化疗后缓解的广泛期SCLC，PCI可降低发生脑转移的风险，并可延长OS。SlotmanB,etal.NewEnglJMed,2007存在的问题入组前未行MRI证实是否存在BM诱导化疗中不包括顺铂放疗剂量有差异PCI治疗ES-SCLC的随机对照III期研究（日本）主要终点：OS次要终点：脑转移时间(每三个月评价一次)PFS安全性简易智能量表(MMSE)SetoT,etal.2014ASCOAbstract7503.一线化疗含铂两药方案缓解(任意程度)MRI评定无脑转移无缓解RPCI:25Gy/10fxN=84观察N=79分层因素：年龄(70岁以上/以下)、PS评分(0-1/2)、疗效(CR/PR=MR)、研究中心6周3-8周MRI随访•研究因第一次中期分析结果无意义而早期终止。计划入组330例结果SetoT,etal.2014ASCOAbstract7503.020406080100036912151821242730333639P0.001A组：PCIB组：无PCI时间(月)发生率(%)A组:PCI(n=84)B组:无PCI(n=79)12个月时脑转移患者32.4%58.0%脑转移时间0204060801000369121518212427303336B组：无PCIA组：PCI时间(月)PFS(%)PFSA组:PCI(n=84)B组:无PCI(n=79)PFS事件,n8276HR(95%CI)1.12(0.82-1.54)mPFS(95%CI),月2.2(2.0-2.6)2.4(2.1-2.9)020406080100036912151821242730333639P=0.091(双侧)B组：无PCIA组：PCI时间(月)OS(%)A组:PCI(n=84)B组:无PCI(n=79)OS事件,n6150HR(95%CI)1.38(0.95-2.02)mOS(95%CI),月10.1(8.5-13.2)15.1(10.2-18.7)OSPCI为广泛期SCLC的不利因素广泛期SCLC的PCI放疗：陷入两难YesorNo?小细胞肺癌化疗研究热点老药如何焕发新生机化疗新药的研发化疗模式的创新和转变老药：拓扑异构酶抑制剂Topo-Ⅱ抑制剂：依托泊苷：EP方案是SCLC的经典化疗方案Topo-Ⅰ抑制剂：伊立替康：1996年FDA批准上市，ES-SCLC的一线治疗拓扑替康：1999年FDA批准上市，SCLC的二线治疗伊立替康是否可改善局限期SCLC的生存？•EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比IP治疗局限期SCLC的随机3期研究（JCOG0202）LancetOncol.2014Jan;15(1):106-13.•初治局限期SCLC•ECOGPS0-1•20-70岁（N=281）EPx3(n=129)主要终点：随机化后的OSIPx3(n=129)R1:1（N=258）•EPx1联合AHTRT给药剂量：-足叶乙甙100mg/m2d1-3;顺铂80mg/m2d1，q21d-AHTRT(1.5Gy,每天2次，每周5天，总剂量45Gy)-伊立替康60mg/m2d1,8,15;顺铂60mg/m2d1,q28d按照ECOGPS[0vs1],对诱导化放疗的缓解情况[CR+接近CRvsPR和SD]和研究中心等因素进行随机分层。研究结果最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少、血小板减少、粒缺性发热、腹泻。IP方案治疗局限期SCLC没有明显获益，4周期EP联合AHTRT仍是局限期SCLC的标准一线治疗选择。OSPFSEP组：3.2年(95%CI2.4-4.1).IP组：2.8年(95%CI2.4-3.6);HR1.09[95%CI0.80-1.46]P=0.70EP组：1.1年(95%CI0.9-1.4).IP组：1.0年(95%CI0.9-1.4);HR1.10[95%CI0.83-1.45]P=0.74LancetOncol.2014Jan;15(1):106-13.Ⅲ期研究并未能得到与Ⅱ期研究一致的结果，why?1.如果采用IP联合同步放疗→IP巩固治疗的模式，是否会有不同结果？2.伊立替康的用量是否足够？如果加大剂量患者能否耐受？3.按照TNM分期方法将局限期更细化的分期？伊立替康/铂类治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究YearAuthorPhaseRegimensNOS(months)2002Nodaetal.(Japan)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w777712.8vs.9.4P=0.0022006Hannaetal.(USA)3I-65mg/m2d1,8P-30mg/m2d1,8,q3wE-120mg/m2d1-3P-60mg/m2d1,q3w2211109.3vs.10.2P=0.742008HermesAetal.(Germany)3I-175mg/m2d1CBP-AUC4d1,q3wE(P.O)-120mg/m2d1-5CBP-AUC4d1,q3w1051048.5vs.7.1P=0.042009Laraetal.(USA)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w3243279.9vs.9.1P=0.712010ZatloukalPetal.(Czech)3I-65mg/m2d1,8P-80mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w20220310.2vs9.7P=0.062013Dong-WanKim,etal(Korea)3I-65mg/m2d1,8P-70mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-70mg/m2d1,q3w17318910.9vs10.3P=0.1207NEnglJMed.2002Jan10;346(2):85-91.;JClinOncol.2009May20;27(15):2530-5.JClinOncol.2008Sep10;26(26):4261-7.;JClinOncol.2006May1;24(13):2038-43.;AnnOncol.2010Sep;21(9):1810-6IP优于EP方案的阳性结果在西方人群中未得到证实，甚至在亚裔人群中也难以重现。为什么药物相同，结果不同？药物相同，但剂量不同。日本研究样本量小：虽然JCOG9511和SWOGS0124的给药方案相同，但JCOG9511由于中期分析为阳性结果，所以研究提前终止，样本量少，可能影响了研究结果，高估了IP的有效性。种族间的肿瘤异质性，基因多态性或药物基因组差异。伊立替康联合用药方案药物剂量是否足够？伊立替康单药治疗肺癌的I期研究a-推荐Ⅱ期研究剂量为：CPT-11:100mg/m2伊立替康联合顺铂治疗肺癌的I期研究b-推荐的Ⅱ期研究剂量为：CPT-11：80mg/m2d1,8,15;顺铂：60mg/m2