急性脑梗死的治疗

急性脑梗死的治疗急性脑梗死的治疗强调三早，即早期溶栓、早期抗凝和早期康复。早期溶栓、早期康复已无争议，但早期抗凝尚有不同意见。一.急性脑梗死早期溶栓治疗急性脑梗死早期溶栓治疗是在“缺血半暗带”（ischemicpenumbra）和“治疗窗”（therapeuticwindow）理论基础上于80年代末提出的。初期的溶栓称为非选择性溶栓，溶栓药是尿激酶和链激酶。这两种药对血栓无特异性（故称非选择性溶栓），是靠大量用药造成全身高纤溶状态，少部分药物达到血栓部位起到溶栓作用。因此必须大量用药才能达到全身高纤溶状态。全身高纤溶状态最容易出血，如皮肤、结膜、消化道、脑等部位的出血，其中脑出血是主要的副作用。其次，在高纤溶状态的同时也会激活凝血系统，会使溶开的血栓再凝结，溶栓治疗常见恢复的肢体再瘫痪，称之为再梗死。近年国外开展的是选择性溶栓，溶栓药是基因重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）。该药在循环中不起作用，只在接触血栓中的纤维蛋白才起溶栓作用，因此称为选择性溶栓。rt-PA在循环血中可被其抑制物（PAI）灭活，到达血栓部位的仅是一小部分，因此也必须大量用药。副作用也是出血，而且脑出血的副作用大于尿激酶。溶栓所致的脑出血，分为症状性出血和非症状性出血两种。在梗死区的出血为非症状性出血，CT上呈点、条状高密度灶，或融合成片的渗出性出血。症状性出血的出血灶，在梗死区外，或在对侧半球，呈团块状。症状性出血危险性大，不适合手术，是溶栓治疗的主要死因。溶栓治疗的适应症按国家《九.五》攻关课题的设计，要求如下：1年龄35-75岁，心原性脑梗死下限可放宽到18岁。2临床表现为颈动脉系综合征（椎基动脉系血栓，全身状态好者也可试行）。3要求在发病后3-6小时内开始溶栓治疗，确切诊断为进展型卒中、病情不重者可在6-12小时内进行溶栓治疗。4意识清楚或轻度嗜睡，无昏睡、昏迷等严重意识障碍者。5肢体瘫痪在0-3级。6CT扫描除外脑出血和明显低密度改变（于神经功能缺损不对应的腔隙灶存在不受限制）。溶栓治疗的禁忌症1大块脑梗死。病后3-6小时内已出现昏迷或严重失语伴一侧肢体全瘫可疑大块脑梗死者，CT扫描见到脑沟减少、脑回变平有脑水肿者均不能溶栓，降纤酶也要慎用。（依据国外颈内动脉闭塞尸检资料，梗死区几乎均有出血，出血量不大CT上常见不到）。2发病已超过6小时。3年龄大超过75岁、体质瘦弱、伴各种伴发疾病者。4溶栓前病情已明显改善（如TIA，发病后脑梗死症状持续1h以上可除外TIA），或仅有轻微神经功能缺损，如单纯感觉障碍、共济失调和构音障碍、肢体轻瘫（IV级）。5患过脑出血或6个月内有脑梗死。6收缩压≥180mmHg、舒张压≧100mmHg，或收缩压≦100mmHg疑血液动力学障碍所致的脑梗死。7妊娠、严重心、肺、肾功能不全、恶性肿瘤。8其他溶栓禁忌症：有活动性内出血，正在使用肝素、华法林等抗凝药，近6个月接受外科手术、分娩、器官活检及严重外伤，近3个月内患急性心梗、感染性心内膜炎，近半年内患活动性消化道溃疡或胃肠、泌尿系大出血，颅内动脉瘤、血管畸形、颅内肿瘤、糖尿病性视网膜炎，血小板≤7万，已知出血倾向及出血性疾病。国外早期溶栓简介静脉组：国外开展的早期溶栓，应用rt-PA（链激酶副作用大，已不再用），设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验。按“治疗窗”分成90分钟内、91-180分钟两组。适应症和禁忌症同上。rt-PA的剂量0.85-0.9mg/kg（美国有的试验组用100mg），1/10量团注，其余静脉滴注，30-60分钟滴完。另一种用法是全量静脉一次滴注，30-60分钟滴完。神经功能缺损按欧洲记分法（合计100分）评定，90天用Rankin量表和Barthel指数评定疗效。结果：欧洲14国75个中心完成620例，3个月时按Rankin量表，rt-PA组基本全愈为41%，安慰剂组29%。颅内出血，rt-PA组19%，安慰剂组7%。美国NINDS的333例，结果是3个月时四项指标rt-PA组均优于安慰剂组。Barthel指数50%全愈，安慰剂组38%全愈。但颅内出血，rt-PA组为12例（7%），安慰剂组2例（1%）。rt-PA溶栓的总评价是治愈率高，出血危险大。动脉组：动脉溶栓尚无随机对照大样本资料。溶栓药为尿激酶、rt-PA和链激酶。治疗窗6小时。经皮股动脉插管，微导管穿过血栓，以少量溶栓药送至血栓末端，然后撤管到血栓内部给药溶栓，并观察血管是否开通。如再梗塞可继续给药。溶栓时间30-120分钟，尿激酶用量5-25万单位。一份174例的报告，经血管造影证实39%（67例）完全再通，部分再通36%（62例），总再通率74%，明显高于静脉组。动脉介入溶栓用药量小，脑出血少。一份469例报告，20例发生症状性脑出血，发生率4%，明显低于静脉组。动脉溶栓的并发症有颅内动脉血栓、SAH、动脉穿破、继发血栓、出血性梗死、穿刺部位血肿等，总计在5%左右。椎-基动脉梗死，病情重病死率高，约1/3死亡，静脉溶栓效果不好，可试行动脉介入溶栓。我国早期溶栓简介我国开展急性脑梗死的溶栓治疗已十余年，方法各不相同，但做为大规模的临床研究，是从国家“九.五”攻关课题（1996-2000年）开始的。由北大一院陈清棠教授牵头，全国17家大学医院协作完成。本课题“急性脑梗死早期治疗（6小时内）临床对照研究”采用国产尿激酶（天普洛新），分两步进行。第一阶段为开放试验，第二阶段为双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床试验。第一阶段：开发试验的任务是摸索尿激酶早期溶栓的经验，包括治疗窗、适应症、尿激酶的用量用法、副作用的大小等。第一阶段共完成516例，合格492例。其中3h内43例，3-6h216例，6-12h150例，其余为超过12h者。结果：溶栓后2h神经功能缺损积分开始增加，24h87.53%的病例提高10分以上，90天接近全愈（≥95分）的占46.6%。症状性脑出血16例（3.91%），非症状性脑出血19例（4.64%）。死亡50例（12.22%），其中脑出血8例（3.9%），大块脑梗死26例（6.35%），其余为合并症死亡。尿激酶用量50-150万单位。第二阶段（6h内随机、双盲、安慰剂对照、多中心）：完成511例，三组分别为150万uUK155例，100万Uuk162例，安慰剂148例，三组的病情具备可比性。结果如下：Ⅰ、神经功能缺损积分的改善溶栓组与安慰剂组比较7天P=0.03（有显著差异），90天3h150万100万uP＜0.056h仅150万uP＜0.05150万u与100万u比较无显著差异3h内溶栓效果明显好于3-6h。90天完全恢复（0-1）150万u47.10%100万u43.83%安慰剂37.84%Ⅱ死亡45例症状性脑出血6例150万u4例（2.58%）100万u2例（1.58%）安慰剂0例Ⅲ其他大块脑梗死17例出血性梗死30例150万u14例100万u9例安慰剂7例全身出血重度1例轻度56例（11.0%）国内动脉介入溶栓情况国家《九.五》溶栓动脉组，在第一阶段开放试验中完成80例，治疗窗为3小时内，尿激酶用量75万u，再通率84%，症状性脑出血7%，死亡率4%。第二阶段的经验提示：⑴尿激酶剂量150万u组、100万u组均有效。150万u组优于100万u组。开放试验中50万u组效果不明显（病例数少）,但个人的经验是在选择好病例的基础上，只用50万u。这样保险，而且相当一部分病人有效。⑵病例选择年龄在65岁以下，身体条件较好,无重要器官功能障碍的脑血栓形成。注意，心源性脑梗塞不做溶栓治疗。⑶与TIA的鉴别TIA一词1975年被正式采用，现已提出异议。按原来的定义是神经系症状不超过24小时自然缓解，不留任何体征。学者们大量的统计证明颈内动脉TIA的持续时间中位数是14分钟，椎-基动脉系为8分钟。一旦症状持续超过1小时，24小时内缓解仅为14%。1小时内不能完全缓解3小时内仍未迅速改善的，24小时缓解率为2%。如果按TIA原来的概念，等上24小时，则延误宝贵的溶栓时间。学者们提出1小时界定TIA。发病1小时仍未缓解，即为脑梗死，应做溶栓治疗。基于上述，学者们提出新的命名：无梗死灶的局限性脑缺血发作（focalischemicattackswithoutinfarction，FIAWI），替代TIA。⑷时间窗90分钟（90分钟内能开始治疗），超过90分钟尽量不做。⑸诱发出血有意识障碍，或CT已显示低密度改变或见到脑沟减少脑回变平提示有脑水肿（可能大块脑梗死），血压高于180mmhg，，年龄≧70岁（我们的经验，体质瘦弱的老年人溶栓易出血），心原性脑梗等上述情况均不做溶栓治疗。⑹必须签定知情同意书（而且至少两名权威家属签字）。二、急性脑梗死早期抗凝治疗上世纪40-50年代，应用传统肝素抗凝治疗脑血栓，因出血副作用大而终止。近年由于抗血小板集聚药和新型抗凝剂的出现，抗凝治疗已在临床开展。目前，抗凝治疗尚有争议，以下意见供参考。抗凝治疗是临床的迫切需要反复发作的TIA病人，随时都有发生脑梗死的可能。TIA的三种归宿中最危险的是继发大块脑梗死（TIA的另两种归宿是TIA自然停止和TIA反复发作但不形成血栓），特别是颈动脉分叉部有动脉硬化大斑块的病人（二维dopple可以发现），在未做动脉内膜切出术时必须进行抗凝治疗。更为遗憾的是轻、中型脑梗死病人，入院时走入病房，几天后变成全瘫，原因就是没做抗凝治疗。早期溶栓治疗中，已开始用抗凝剂防止再梗死。这些临床实际说明，抗凝治疗势在必行。1.1.低分子肝素[抗凝机理]低分子肝素是普通肝素经化学和酶学解聚成分子量3000-7000D的葡聚糖，平均5000D。低分子肝素与血浆和细胞表面蛋白质结合力不强，生物利用度高达90%，故仅做皮下注射。半衰期长于普通肝素，具有延迟性抗血栓功能，皮下注射后2-6小时抗凝作用最强。抗凝作用是与AT-Ⅲ高度亲合，其结合物抑制凝血酶Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa的合成，主要作用环节在Ⅹa的失活，起抗凝作用。此外，还能促进t-PA和PG的释放，故用于血栓的治疗。低分子肝素治疗剂量不影响凝血指标ATPP改变，常规凝血指标检查不能监测低分子肝素的临床应用，作为临床研究可监测低分子肝素浓度、抗Xa活性、凝血酶原片段、D-二聚体等。低分子肝素的临床应用适应症：频发TIA，进展性卒中，急性脑梗死的预防再梗死治疗。此外，用于肾衰透析的抗凝，治疗DIC，肾衰的高凝状态，不稳定性心绞痛。在治疗急性脑梗死方面已有多篇报道。禁忌症：脑出血，大面积脑梗死，有意识障碍的病人。年龄大体质弱、肝肾功能障碍者。心源性脑栓塞，血小板8万，血压200/100mmhg。用法：0.4ml（4100-5000antiXaIU），腹部皮下注射，一日两次（左右交替），7-10天或依病情确定。应用低分子肝素期间不可同时应用抵克立得、阿斯匹林等抗凝药。1、1.抵克力得（塞氯匹啶）抵克力得是比阿斯匹林作用更广泛的抗血小板聚集剂。主要作用是阻断ADP激活血小板的凝血过程，从源头灭活血小板。包括降低ADP和纤维蛋白原与血小板膜的结合，减少血小板在血管壁的粘附，延长出血时，降低血液粘度，降低纤维蛋白原，增加红细胞变形能力。与阿斯匹林合用增加抗凝作用。服用24h开始起效，5-7天达到稳态。加拿大、美国的研究（CATS）表明，在预防TIA、卒中、RIND等作用强于阿斯匹林，此外，有治疗SAH、不稳定心绞痛、预防心梗的报道。抵克力得重要的少见副作用是突发中性粒细胞减少，多发生于服药3个月。因此，必须定期检查周围血象。长期服用出血时延长，不宜手术，可给一剂地塞米松20mg逆转出血时的延长。用法：0.25BID口服5-7天，然后0.25QD再服5-7天，有条件可长期服用，或改服阿斯匹林。抵克力得并用阿斯匹林的临床试验效果好，但出血的危险大，尚未在临床广泛应用。氯吡格雷（clopidogrel）是新一代的抗血小板聚集药。作用机理与抵克力得类似，选择性抑制ADP与血小板受体结合能抑制花生烯四酸、胶原和凝血酶等引起的血小板聚集，是从源头阻断血小板聚集。该药极少出现粒细胞减少