急性非淋巴细胞白血病诊疗方案

急性非淋巴细胞白血病诊疗方案急性白血病（acuteLeukemia，AL）是由于造血干祖细胞恶变，导致某系列白细胞成熟障碍，其幼稚白细胞在骨髓或其它造血组织中恶性增殖，浸润全身组织器官，使正常造血功能受抑，以贫血、发热、出血、肝脾及淋巴结肿大、感染等为主要表现的一组造血系统恶性肿瘤。本病多起病急骤，发展迅速。急性白血病的发病率全世界平均发病率约3.1/10万，欧美国家发病率较高，国内发病率占癌肿发病率的第6～8位，为十大恶性肿瘤之一。男性多于女性，是儿童及青少年最常见的恶性肿瘤。本病属中医急劳、虚劳、血证、内伤发热、温病、症积等范围。【病因病理】一、西医病因病理（一）病因及发病机制急性白血病的病因尚未完全清楚，经近年研究表明，可能与下列因素有关：1．病毒感染C型RNA病毒、成人T细胞白血病病毒（HTLV）等，目前被认为可引起白血病。2．化学物质与环境因素多种具骨髓毒性的化学物质均可能引起白血病，包括苯及其化合物、有机溶剂、杀虫药，某些药物（如氯霉素、保泰松、镇静安眠药、磺胺、烷化剂等抗癌药等），可能引起本病。3．电离辐射长期接触γ射线、X线等放射线，可诱发白血病。4．遗传因素某些遗传性疾病或免疫缺陷症患者易发白血病。急性白血病的发病机制尚未充分阐明。一般认为是上述因素作用下，机体免疫功能失调，或基因变异，使造血干祖细胞恶变，分化、成熟障碍，凋亡减少，原始幼稚血细胞恶性增殖并浸润骨髓及全身组织器官，导致正常造血细胞明显减少，不能发挥正常功能而发生出血和感染等。（二）病理1．白血病细胞增生和浸润为本病特异性病理变化，主要发生于造血组织，如骨髓、肝脾、淋巴结，并可累及全身组织器官。2．出血、组织营养不良及坏死出血可发生于任何部位，程度各异，常见于皮肤、鼻、口腔粘膜、肺、胃及脑等；白血病细胞的浸润、组织出血及梗死可引起局部组织变性、坏死；代谢障碍可引起全身组织营养不良。3．继发感染以细菌及真菌感染较常见。感染发生时，局部炎症反应较微，但病灶易扩散，组织变性较严重。二、中医病因病机1．素秉不足，复感邪毒先天禀赋不足，后天失于调养，致脏腑功能失调，正虚体弱，复感风寒暑湿燥热或温毒之邪，入里化火成毒，损伤脏腑气血阴阳；2．服药不慎，药毒内留因病服药不慎，热毒内结，深入脏腑、骨髓，耗伤精血、真元，损伤脏腑阴阳，使气血衰败，卫外藩篱益疏而不固，更易感受外邪，重伤正气。或热毒化火，迫血妄行，则为血证。3．饮食不节，痰凝气结过食煎炸热毒之品，胃中积热，煎炼津液成痰浊；或过食膏粱厚味，聚湿生痰，痰湿凝滞，阻碍气机，痰凝气结，则恶核累累；痰湿热毒内困，郁而化火，湿热蕴蒸则身热不扬；饮食不节，脾胃受伤，则气血生化乏源，无以充养肾精，致精气亏虚。4．劳倦过度，损伤脾肾烦劳过度，损伤脾胃，一则气血生化乏源，无以充养脏腑百骸，致元气亏虚，营卫不足，卫外不固，时时外感；一则脾胃虚弱，运化无权，湿邪痰浊内生，阻碍气机，气滞血瘀，痰瘀互结，则为恶核、症积之候。5．它病内伤，转化成劳肺痨、热病、脏腑癌症等病久，或失治误治，一则阴阳气血亏损，二则久病入络，使气滞血瘀痰凝，或郁而化热化火成毒，则急劳、虚劳、血证诸证作矣。上述诸因导致热毒之邪内炽，既可亏耗阳气，使脾失统摄，肾失封藏；又可入营动血，或灼伤阴液，使阴虚火盛，热伤血络，迫血妄行而为血证，阳络伤则血外溢而鼻衄、齿衄、舌衄、咯血、吐血、肌衄；阴络伤则血内溢而尿血、便血、崩漏；甚则大出血而气随血脱。若热邪熏灼，炼液为痰，或脾虚失运，聚湿成痰，痰火相搏，郁结成块，则为瘰疬恶核。气虚则推动无力，血虚则血行艰涩，均可致气滞而血瘀；瘀血与痰浊交阻，结于胁下，则为症积；瘀血、痰浊随火动，随气升，又可攻心、闭窍、乘肺，变证多端，均为危候。总之，本病病因责之于禀赋不足，感受外邪；服药不慎，药毒内伤；饮食不节，痰凝气结；劳倦过度，损伤脾肾；它病内伤，转化成劳。其主要病机是因虚致实，因实致虚，虚实错杂，热毒、痰瘀内结，脏腑气血阴阳亏虚，络伤血溢，正亏邪盛，正邪交争则发热；正不胜邪则阴阳离决而死亡。【临床表现】（一）起病较急多数起病急骤，特别是青壮年病者；多数老年患者及低增生白血病患者则起病较缓。常以疲乏、头晕、咽痛、齿龈肿痛、淋巴结肿大、发热等就诊。（二）发热常为首发症状，也可发生在任何阶段，热型不一，热度不等。继发感染是急性白血病发热的主要原因，其发热常为高热或超高热，多伴畏寒、多汗、身痛、消瘦、衰竭等，感染部位以咽部、口腔、上呼吸道、肺部、尿路、肠道为多见，化疗后粒细胞缺乏时更易见口腔、咽喉、呼吸道及肛周感染，可出现败血症；病原体以革兰氏阴性杆菌为主，其次为真菌，亦可为革兰氏阳性菌、病毒、衣原体等。白血病本身引起的发热与核酸代谢亢进有关，常以低热为主，多不超过38℃，不伴寒战，抗感染治疗无效，化疗后即可消退。（三）出血多数病人有不同程度出血，以早幼粒细胞白血病最严重，常可并发DIC；其次是粒细胞白血病或单核细胞白血病，淋巴细胞白血病出血稍少。出血原因较复杂，包括血小板质与量下降，血管壁受侵蚀、损害，凝血因子减少，纤溶亢进等。部位以皮肤、粘膜最常见。多为瘀斑、瘀点、鼻衄、龈血、口腔粘膜血疱等，全身其他部位均可出血，颅内、呼吸道、消化道出血可致命。（四）贫血贫血为急性白血病最常见的症状，发病初期即可出现，进行性加重。贫血原因主要是骨髓红系增生受白血病细胞抑制，化疗抑制造血，自身免疫性溶血，反复出血等。贫血多表现为正细胞正色素性，亦可为大细胞性，临床表现为头晕头痛，皮肤粘膜苍白，纳呆，心悸，疲乏，气促等。（五）白血病细胞浸润的表现1.骨关节疼痛，胸骨局限性压痛胸骨下端压痛常为白血病特征之一；骨关节痛易误诊为风湿病，特别是青少年。2.肝、脾、淋巴结肿大以急性淋巴细胞白血病最明显，其次为急性单核细胞白血病或急性粒细胞白血病。淋巴结肿大程度不一，质软或中等，以颈部多见，其次为腋窝、腹股沟及颌下。3.中枢神经系统浸润又称为中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemia,CNSL），为急性白血病复发的最常见根源。尤多发生于急性淋巴胞白血病患者，主要表现为颅内压高，头痛，呕吐，视力减退，口眼歪斜，心率减慢，视乳头水肿，颅神经麻痹，甚至可见昏迷、偏瘫等。脑脊液检查可见压力增高，蛋白及白细胞增多，或找到白血病细胞。4.其它组织器官浸润消化道浸润者可见口腔炎、食管炎、小肠结肠炎等。皮肤粘膜浸润者可见丘疹、斑疹、脓疮、结节、肿块、疱疹、多形性红斑、牙龈肿胀、咽峡炎等。骨膜、硬脑膜和韧带等处浸润可形成粒细胞肉瘤（granulocyticsarcoma），即绿色瘤（chloroma），以眼眶部最常见。呼吸系统浸润者，可见胸闷痛、咳嗽气促、呼吸困难、胸腔积液等。泌尿系统浸润者，可见浮肿、蛋白尿及管型尿。生殖系统浸润者，男性可见无痛性睾丸肿大，多以单侧明显，常发生在急性白血病经化疗缓解后，为白血病复发的根源之一；女性可见卵巢浸润，继发阴道出血和月经紊乱等。循环系统浸润者，可见心力衰竭、心包炎等。【实验室及其他检查】一、血象白细胞总数多增多，少数正常或减少。常见5～95%的原始及幼稚细胞。红细胞及血红蛋白、血小板中重度减少。二、骨髓象增生活跃、明显活跃，甚至极度活跃。少数未经化疗即增生低下，且外周血三系减少，称为低增生白血病。分类某系列原始及幼稚细胞＞30%，形态明显异常，如形态不规则，核染色质粗，分布不均，核仁大而明显，核浆发育失衡，急性粒细胞白血病的幼稚细胞中可见奥氏（Auer）小体，成熟细胞少见；除红白血病外，红系增生受抑；除巨核细胞白血病外，巨核细胞系统受抑，血小板少见。三、细胞化学染色不同类型急性白血病的治疗方案及预后有明显不同，单纯常规染色常难以分类，必须参考细胞化学染色来区别不同类型急性白血病。参见表8-7-1-1。四、免疫学检查利用单克隆抗体可以对临床形态学及细胞化学染色难以区分的急性白血病进行鉴别。参见表8-7-1-2和表8-7-1-3。在免疫学检查前，首先要经临床及形态学、细胞化学染色确定是否急性白血病；再用TdT、MPO及单克隆抗体来鉴别是急性非淋巴细胞白血病，还是T或B细胞系急性淋巴细胞白血病，进一步再按T-ALL与非T-ALL的单克隆抗体分亚型。五、细胞遗传学检查某些白血病伴有特异性染色体和基因改变。参见表8-7-4。【诊断与鉴别诊断】一、诊断要点表8-7-1细胞化学染色鉴别急性白血病常见类型细胞化学染色急性淋巴细胞白血病急性粒细胞白血病急性单核细胞白血病过氧化酶（POX）苏丹黑(SB)糖原(PAS)非特异性脂酶(NAE)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)－－＋，成块或颗粒状－增加－～＋＋～＋＋＋－－－－～＋－－或＋，弥漫性淡红色＋，能被NAE抑制正常或增加表8-7-2免疫学鉴别淋巴细胞白血病与非淋巴细胞白血病型别CD2CD7CD13CD19CD20CD33TdT#MPO#HLA-DR#ANLL*B-ALL*T-ALL*－－＋±－＋＋－－－＋－－＋－＋－－±±＋＋－－＋＋－注：*ANLL：急性非淋巴细胞白血病；B-ALL：B淋巴细胞白血病；T-ALL：T淋巴细胞白血病。#TdT：末端脱氧核苷酸转移酶；MPO：髓过氧化物酶；HLA-DR：人类白细胞DR抗原。表8-7-3免疫学鉴别急性非淋巴细胞白血病各亚型亚型M1M2M3M4M5M6M7CD13＋＋＋＋＋－－CD14－±－＋＋－－CD33＋＋＋＋＋－－CD41－－－－－－＋Ret－－－－－＋＋Lectpferrin－＋－＋－－－表8-7-4急性白血病部分亚型的染色体和基因改变类型染色体改变基因改变M2t（8;21）（q22;q22）AML1-ETOM3t（15;17）（q22;q21）PML-RARa,RARa/PMLM4EOinv/del（16）（q22）CBFβ/MYH11M5t/del（11）（q23）MLL/ENLL3（B-ALL）t（8;14）（q24;q32）MYC与IgH重排ALL（5～20%）t（9;22）（q34;q11）BCR/ABL,M-BCR/ABL（一）西医诊断诊断应根据临床有发热、出血、牙龈肿痛、贫血等症状，体检发现淋巴结、肝脾肿大等表现，外周血发现原幼稚细胞、骨髓细胞学检发现某系/某二系原始细胞＞30%即可确定。再根据形态学标准，必要时结合免疫学、细胞遗传学检查来进行分型。1976年，法英美三国协作组制订了急性白血病FAB分型诊断标准；1986年，我国血液学家综合国内外的新进展，提出了以下急性白血病诊断标准：1．急性淋巴细胞白血病（ALL）根据细胞大小及形态特征分L1，L2，L3三型。（1）第1型（L1）原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径小于12μm）为主；核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚；胞浆少，轻或中度嗜碱。过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3%。（2）第2型（L2）原始和幼稚细胞以大细胞（直径可大于正常小淋巴细胞2倍以上，大于12μm）为主；核形不规则，凹陷与折叠可见。染色质较疏松，结构较不一致，核仁较清楚，一个或多个；胞浆量较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染。（3）第3型（L3）似Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；核形较规则。染色质呈均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状；胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状。2．急性非淋巴细胞白血病（ANLL）又称为急性髓性白血病（AML），分7个亚型。（1）急性粒细胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒细胞多于或等于90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。（2）急性粒细胞白血病部分分化型（M2）分二种亚型：M2a：骨髓中原粒细胞为30%～90%（非红系细胞），单核细胞少于20%，早幼粒细胞以下阶段多于10%。M2b：骨髓中原始和早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞多于30%。（3）急性早幼粒细胞白血病（M3）骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，多于30%（非红系细胞），其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。