恶性综合征的研究进展

1恶性综合征的研究进展恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率高。为此笔者对其概念、诊断与鉴别诊断、危险因素及相关问题进行探讨，以供同行参考。1历史与概念1.1历史与认识恶性综合征来自于法文syndromemalin，起初表示一种致死性的疾病状态，常由多种原因所致，症状不具有特异性[1]。此症状群最早在法国受到重视，据文献1956年Ady报道1例，记载了由于每日用氯丙嗪（2500mg）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为致死性高热症；1962年法国Delay首先提出抗精神病药恶性综合征的名称，简称恶性综合征，他认为这是抗精神病药引起的最严重的副反应；1965年Delay和Deniker又报告2例用氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状，称为抗精神病药所致恶性症状群[2]。随后各国开始重视研究。1968年才有恶性综合征的英文名称。1976年Meltzer报道1例21岁的精神分裂症患者应用氟奋乃静葵酸酯（25mg）后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药无关[1]。1980年Caroff综合分析全世界60例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估算使用Delay诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%~1%的发生率。1986年全世界报道300例[1]。90年代以来我国的认识和报道也增多。1.2概念2恶性综合征是指以高热、意识障碍、肌强直、木僵、缄默伴多种自主神经障碍（如出汗、心动过速等）为主要临床特征的一组综合征[3]。为严重药源性副作用，主要见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等治疗精神疾病的过程中，其来势凶险，因此也称为药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简称恶性综合征。1.3个人观点恶性综合征是治疗精神障碍药物所致的严重副作用，但治疗精神障碍的药物并非是造成恶性综合征惟一的原因；恶性综合征常见于精神科，在他科并非不见；恶性综合征的每个症状都不具有特征性，但重视、认识后，早期诊断治疗并非难事；恶性综合征不一定都在应用抗精神病药之后发生，部分病例在治疗舞蹈症服用多巴胺耗竭剂时、应用抗抑郁剂时、抗抑郁剂合并单胺氧化酶抑制剂时、抗帕金森病药物治疗突然撤药时都可能发生；应用恶性综合征的名称比应用恶性症状群、抗精神病药所致恶性症状群、药源性恶性症状群、神经阻滞剂所致恶性症状群的名称较为合理，属形态性质综合征。2流行病学2.1发生率与漏诊一般认为恶性综合征较为少见，但临床工作中并非如此。据资料报道发病率：0.02%~3.23%[1]；据80年代资料调查估计其发生率在1%左右[2]。Pope等（1986）检查483例应用抗精神病药物治疗1年的患者，7例确定患有恶性综合征（1.4%），其中4例漏诊（4/483），漏诊率0.828%，他认为恶性综合征比想象的要多[1]。3近年来随着人们认识水平的提高，对其研究的重视，典型性恶性综合征相对较为罕见，不典型性恶性综合征相对较为增多，漏诊的多为非典型性表现者。例如出现的肌肉紧张可能被误认为药物副作用；出现的意识障碍被错误的认为系患者病情加重或没得到有效的控制；植物神经紊乱被忽视，更重要的是重视了典型的症状而忽视非典型性症状的存在。2.2病死率据资料调查报道恶性综合征60年代及以前病死率占76%；70年代病死率占22.7%；80年代的病死率占14.9%；90年代的病死率占11.6%，平均病死率20.7%[2]。病死率降低的可能原因：对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；典型性恶性综合征很少发生，不典型性也能较好地识别；能早期发现，及早治疗；对恶性综合征诊断标准的发展和理解；治疗方法的不断改进。2.3人群特点及危险因素男性多于女性，老年与儿童用药者多发，合并躯体疾病者多见，合并用药者及不规范用药者多发，用长效制剂、高效价者多见，有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食、脱水等因素者易发，夏季多见[4]。既往有过恶性综合征发生的患者[5]。3临床表现与诊断3.1临床表现主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、血压不稳。高热和肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患者体温高达40℃。体4温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调节中枢和肌肉强直，二者使体温升高；另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。应该注意：目前随着不典型性抗精神病药的发展和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张力增高。辅助检查没有特异性，主要表现为白细胞升高，血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高，发生于95%的患者。肝功丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）升高。脑电图50%异常，主要是非特异性慢波，脑脊液检查95%正常。3.2诊断目前尚无统一诊断标准，但临床中有人提出了操作性的标准[6]。3.2.1Levenson标准（1985）提出了恶性综合征的3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中的任何4项：心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞增高。如果病史支持，确诊率很高。缺点：过于严格，没有肌张力增高的情形照样仍可诊断恶性综合征，例如Clzanpine所致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中暑性高热、5-HT综合征区别。3.2.2DSM-4恶性综合征的研究用诊断标准：①使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高。②下述症状任何2项或2项以上。a）大汗；b）吞咽困难；c）震颤；d）大小便失禁；e）意识改变；f）缄默；g）心动过速；h）血压不稳；i）白细胞增高；j）肌肉损伤的实验室证据、例如CPK增高；k）上述情况不是使用其他物质、神经科疾病、躯5体疾病所致；l）上述情况不能由某种精神疾病来更好地解释。3.2.3在临床实践中，上述标准都较为严格，精神科使用这个标准较为实用[1、2]。①发病1周内使用了抗精神病药物；②高热，体温大于38℃；③肌肉强直；④具有下述症状中的3项或3项以上。a）意识改变；b）心动过速；c）血压不稳；d）呼吸急促或缺氧感；e）CPK增高或肌红蛋白尿；f）白细胞增高；g）代谢性酸中毒。⑤以上症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致。3.2.4笔者认为：虽然恶性综合征的每一个症状不具有特异性，但临床上报道的恶性综合征都具有惊人的相似性、一致性。临床上也极少见将其他疾病误诊为恶性综合征，相反的是恶性综合征被误诊、漏诊的报道常见于报道。所以适当地放宽恶性综合征的诊断条件有利于临床治疗。由于恶性综合征的治疗是停药观察、支持治疗，即使将其他病误为恶性综合征也就是几天，很快就会明辨；在精神科中另一方面必须注意，典型的恶性综合征易于诊断但病死率高，不要等待疾病的典型性出现才处理。非典型性的恶性综合征确诊有难度，实践证明有很多误诊、漏诊的原因是“没想到”；在临床实践中不要过分追求高热和肌强直的一致出现，目前许多新型非典型性抗精神病药有时未必一定出现肌强直。4治疗原则对于恶性综合征目前没有特效的方法，关键点在于早发现、早诊断、及时停用抗精神病药是最基本的措施。总体的原则是停用抗精神病药；积极排解；支持治疗，预防水电解质紊乱；对症治疗，降温（以物理性降温6为主）、肌松剂、多巴胺受体激动剂；预防并发症的发生。5鉴别诊断致死性紧张症：最主要的鉴别要点是致死性紧张症没有抗精神病用药史。热射病：主要特点是在高温环境下出现高热、意识障碍，但一般没有出汗、肌强直。5-HT综合征：二者都可有意识障碍、高热、自主神经的障碍，但5-HT综合征多有抗抑郁药或合并其他药引起，起病急，多在合并用药或加药数小时内发生，以意识模糊、轻度躁狂的精神改变为首发症状，共济失调、腱反射亢进、肌振挛、心动过速表现比恶性综合征常见。恶性高热：主要表现为高热、肌肉收缩、代谢性酸中毒、自主神经不稳定，但它主要是由于麻醉药物或肌松剂引起，可有明显的家族史。参考文献1孟凡强，张彤珍，甘一方.精神科主治医师336问[M].北京：中国协和医科大学出版社.2000，341~3522郑瞻培.恶性症状群[J].上海精神医学，1991，3（增刊）：70~733王祖承.精神科综合征[M].上海医科大学出版社.1999，2214郑一瑾，王高华.神经阻滞剂恶性综合征研究进展[J].国外医学·精神病学分册，2003，30（4）：220~2235黄雄，陈国强，林振强.恶性症状群的危险因素[J].上海精神医学，1995，7（4）：264~2666郑瞻培.精神科疑难病例鉴析[M].上海医科大学出版社.2003，357恶性综合征(NMS)由Deley等［1］于1960年首先报道，是一种与抗精神病药治疗有关的严重并发症，以高热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态改变为特征。若不及时发现和治疗，死亡率较高。为提高临床医生对NMS的认识，笔者对其研究进展综述如下。1发生率既往估计抗精神病药导致NMS的发生率高达3%，新近资料提示发生7率为0．01%～0．02%［2］。发生率的下降可能与对NMS的认识增加，用药谨慎及广泛应用非典型抗精神病药等因素有关。2危险因素某些临床、躯体及代谢因素与NMS的发生有关，如激越、脱水、约束、既往存在中枢神经系统多巴胺(DA)活动及受体功能异常、铁缺乏等［2-3］。几乎所有的患者在NMS发生前均存在躯体耗竭及脱水［4］。在某些病例环境温度升高是影响因素［2］。15%～20%的患者既往有NMS发生史［5］。几乎所有的DA拮抗剂均与NMS有关，高效价药物较低效价及非典型抗精神病药发生NMS的危险性增大［2］。肠道外给药、剂量骤增骤减及药物剂量大是发生NMS的危险因素［4］。在应用抗精神病药处理谵妄患者时，发生NMS的危险性增加［6］。3病理生理机制NMS的确切病理生理机制至今未明。已有研究表明，其发生机制是复杂的，涉及一系列神经生化和神经内分泌系统功能失调。抗精神病药引起的DA阻断作用可能起到了重要的扳机作用［2，7，8］。支持这一假说的证据有:①停用DA受体激动剂可促发NMS样症状;②所有与NMS有关的药物均有DA受体阻断作用;③NMS的危险性可被DA受体亲和剂纠正;④DA受体激动剂可治疗NMS症状;⑤具有中枢DA通路损害的患者可出现NMS样临床症状;⑥急性NMS患者脑脊液中DA代谢产物高香草酸水平较低，提示存在DA功能低下［2，9］。4临床特点急性起病，通常发生于开始用药的1～2周内，也可发生在一种药物8初用或增加剂量时，或是更换药物及合并用药时，停用DA受体激动剂时也可发生。约16%的患者在用药后24h内发生，66%的患者在用药后1周内发生，几乎所有患者在用药后30d内发生［5］。一旦发生，90%以上的患者在48h内出现典型的临床表现。80%以上的患者在NMS发生前有精神症状与躯体方面的变化。临床表现以发热、强直、震颤和自主神经系统症状最具特征性。自主神经系统症状包括大量出汗、排尿困难(尿潴留)、心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮脂腺增多等。意识障碍包括昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，终至昏迷［10］。实验室检查阳性结果尽管对NMS无诊断特异性，但对排除其他疾病或并发症具有重要意义。NMS患者可有血浆肌酸磷酸激酶、醛缩酶、氨基转移酶及乳酸脱氢酶浓度升高。可出现代谢性酸中毒，组织缺氧，血清铁浓度降低，儿茶酚胺水平及白细胞升高［2］。95%以上的患者脑脊液检查正常。神经影像学检查一般在正常范围。脑电图检查显示与代谢性脑病相一致的弥漫性慢波［5］。对许多病例而言，NMS是自限性的，停药后平均恢复时间为7～10d，63%的患者在1周内恢复，几乎全部在30d内恢复［5］。Levinson等［11］报道79%的NMS患者完全康复，8%死亡。也有报道在NMS的急性期症状缓解后，残留紧张症及帕金森病症状数周［12］。5鉴别诊断5．1中枢神经系统感染尤其是病毒性脑炎有时难以与NMS相鉴别，但病毒性脑炎有病毒感染的前驱症状、头疼、脑膜刺激征