恶性血液病合并活动性结核病的临床研究进展

恶性血液病合并活动性结核病的临床研究进展中华血液学杂志2014-03-05发表评论分享近年来研究表明，恶性血液病患者易合并革兰阴性菌和真菌感染。恶性肿瘤患者合并结核病的患病率约为普通人群的9倍，其中白血病最为常见。据WHO统计资料估计全球约三分之一的人口感染结核病，每年约有840万新发病例，其中每年约280万人死于结核病；我国为结核病高发地区，2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，我国人群中活动性肺结核患病率高达459/10万。我们将2000年以来恶性血液病诊治过程中合并活动性结核病的临床研究新进展进行综述，现报道如下。一、患病率1．总体患病率：结核病流行地区的研究结果显示，恶性血液病合并结核病的总体患病率地区之间差异较大。非结核病流行地区类似研究较少。2000年以来国内外发表的主要研究数据见表1。从整体看，恶性血液病合并活动性结核病患病率在1．8%～16．0%。文献资料显示，所研究的130、256、358例急性白血病(AL)患者，活动性结核病总体患病率为6．9%～7．5%；患病率的差异可能有以下原因：①地区差异；②结核病诊断标准不同；③样本数差异。表1结果显示，恶性血液病患者并发活动性结核病的患病率是我国普通人群的4—35倍。2．不同类型恶性血液病合并活动性结核病的患病：中国台湾Chen等总结了2984例不同类型恶性血液病患者合并活动性结核病的患病情况：急性髓系白血病(AML)1011例(2．87%)、骨髓增生异常综合征(MDS)和重型再生障碍性贫血(SAA)265例(1．89%)、急性淋巴细胞白血病(ALL)276例(1．81%)、多发性骨髓瘤(MM)307例(1．63%)、淋巴瘤956例(0．84%)、CML和CLL169例(0．59%)，其中AML患者的结核病患病率明显高于其他类型恶性血液病(2．87%对1．21%，P=-0．002。OR=2．40，95%C/l_39~4．41)。而沙特阿拉伯A1．Anazi等研究了477例不同类型恶性血液病患者合并结核病的患病情况：MDS41例(7．3%)、MM14例(7．1%)、淋巴瘤16例(6'3%)、CML5I例(5．9%)、SAA25例(4．0%)、AML128例(3．1%)、ALL及CLL均未发现并发活动性结核病。上述二者的研究结论相差甚大，其他文献的结论也存在较大差异，原因可能与总体患病率的差异相似。白血病、淋巴瘤、MM、MDS等恶性血液疾病及造血干细胞移植后的患者，其病程中合并活动性结核病的患病率较正常人群明显升高，在临床中需引起重视。二、易感性分析既往研究认为T细胞介导的免疫(cellmediatedimmuni—ty,CMI)和迟发型变态反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)是参与抗结核的两种主要免疫反应，且与T细胞亚群数目及功能相关。一项对AL患者免疫状态的研究发现，初诊AL患者CD3+、CD4+细胞数量显著低于正常人，CD4-/CD8+细胞比值下降，CD8+细胞功能紊乱。化疗后骨髓抑制期CD3+、CD4+细胞数及CD4+/CD8+比值持续下降，AL缓解后上述指标虽有所恢复，但仍低于正常人，提示AL患者细胞免疫功能低下。其他类型恶性血液病的治疗仍以化疗为主，亦可因细胞免疫功能低下增加结核病易感性。按照以上观点，ALL患者治疗方案中包含更多损伤细胞免疫类药物，似乎更易合并结核病，但Mishra及Chen等报道AML较ALL更易合并结核病，认为可能为单核/巨噬细胞功能障碍、粒细胞缺乏等原因所致。另有研究表明，外周血中性粒细胞计数与成人肺结核患病率呈独立负相关。中性粒细胞作为介导抗结核的天然免疫细胞之一，其突出的杀菌作用可能显得更为重要。综上，恶性血液病患者结核病易感性可能与固有免疫及特异性免疫损伤有关。三、临床特征1．一般特征：我国普通人群肺结核患病率男性高于女性，且随着年龄增加逐步增高，75～79岁组达到峰值。来自不同国家和地区的研究发现，合并活动性结核病的恶性血液病患者中位年龄为33．5～48．5岁，男：女约为2：1。提示恶性血液病合并活动性结核病患者以男性为主，年龄结构年轻化。2．临床表现：①结核病发生部位：正常人群结核病主要以肺结核为主，肺外结核较少见。研究发现，恶性血液病患者易发生肺外结核。Chen等报道了53例结核病患者，15例(28%)存在肺外结核。肺外结核最常见于淋巴结(体表、深部淋巴结均可累及)，其次为骨髓、皮肤、泌尿道等。Khan等报道的34例患者中，10例(29%)为肺外结核。因此，对于恶性血液病患者合并活动性结核病需重视肺外结核。②临床症状和体征：普通人群发生活动性结核病时主要表现为咳嗽、咯痰、咯血、午后低热、盗汗、消瘦、淋巴结肿大等。Chen等。发现恶性血液病患者合并活动性结核病常表现为持续高热(体温39℃)超过7d，伴有咳嗽、咯痰等非特异性表现，较少出现咯血：这些非特异性表现与细菌、真菌感染难以鉴别，需要结合病原学、影像学、组织学等方法综合考虑。3．结核病与恶性血液病发生的时间关系：不同的研究结论差异较大，AI-Anazi等报道结核病发生距恶性血液病诊断的中位时间为11．5个月，Stefan等报道为7．6个月。但由于上述研究纳入的病例数太少，结论有待验证。我们对我院2585例白血病患者合并活动性结核病44例的一项研究表明：75%的患者在3个月内合并结核病，且84．1%的患者诊断结核病时本病处于未缓解(或不稳定期)。原因可能为恶性血液病诊断3个月内一般情况下已完成1～2次化疗，此时患者免疫功能尚未恢复，一方面无法抵挡新的结核感染，另一方面体内既往感染的结核菌再次活化致病。四、诊断1．总体诊断情况：根据我国2001年修订的《肺结核诊断和治疗指南》及(WS288．2008H市结核诊断标准》，结核病的诊断可概括为“确诊”和“临床诊断”两大类。符合以下标准可称为“确诊”：①痰涂片抗酸染色阳性和(或)结核菌培养阳性；②组织学检查抗酸染色阳性和(或)结核菌培养阳性。未能达到“确诊”标准，通过临床表现、实验室、影像学、病理学、经验性抗结核治疗有效等综合诊断的方法则称为“临床诊断”。俄罗斯Karachunskii等5报道了60例恶性血液病合并活动性结核病患者，仅22例(36．7%)达到确诊标准；我国台湾Chen等报道的53例患者中，24例(45．3%)为确诊；我国张新华等报道18例患者中，仅2例(11．1%)达到确诊标准。综上，恶性血液病患者合并活动性结核病时，病原学依据获取率较低，为避免误诊与漏诊，临床诊断十分重要。2．无病原学依据时的诊断方法：(1)胸部CT：恶性血液病患者合并活动性肺结核时的主要CT表现与普通人群肺结核患者类似，但有以下特点：①活动性病变与陈旧性病变并存(如较多结节影与钙化灶、纤维条索影并存)，提示相当一部分患者既往有肺结核病史，在恶性血液病治疗过程中复发；②与真菌感染易混淆：真菌感染时亦存在纵隔或肺门淋巴结肿大、结节性病灶、肿块影、空洞等胸部CT表现。(2)结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试：既往研究表明PPD皮试容易因卡介苗接种或者患者免疫功能低下而产生假阳性或者假阴性结果。恶性血液病患者免疫力功能低下，PPD皮试对诊断的意义如何?国外研究较少报道该部分患者PPD皮试阳性率。我们之前的研究结果显示，44例白血病合并活动性结合病患者PPD皮试阳性率仅52．3%，但肺外结核PPD皮试阳性率达88．9%，差异有统计学意义，P0．05)。因此，对于检验技术手段有限的医疗机构，PPD皮试仍可辅助诊断，尤其对于肺外结核有较大诊断价值。(3)γ-干扰素释放试验(IGRA)：据最新的一项Meta分析显示，T-SPOT．TB法IGRA检查在患活动性结核病的中国普通人群中的敏感度、特异度分别为88%、89%，相比于PPD皮试而言，该检查具有更高的敏感度和特异度，且不容易因卡介苗的接种而产生假阳性结果。而此项检查在恶性血液病患者合并活动性结核病患者中的诊断价值尚未见报道，我们对14例接受T-SPOT．TB检查患者观察结果显示，敏感性为100%、特异性为83．3%。因此，IGRA作为一种新的诊断方法，对于恶性血液病患者合并活动性结核病的诊断价值较高，可积极应用并进一步探索。五、与肺真菌感染的鉴别诊断恶性血液病合并肺真菌感染的发生率逐年增高，易与肺结核混淆，可通过以下方面进行鉴别：①涂片、培养、组织活检等筛查出真菌；②血或体液G试验或GM试验检查呈阳性；③有特征性的真菌感染CT表现，如胸部“新月征”、“晕轮征”、胸膜下楔形改变、结节性病灶发生于非结核好发部位、磨玻璃样影等；④既往有明确真菌感染；⑤经验性抗真菌治疗有效等。六、抗结核治疗1．方案、疗程、不良反应：已有的国内外研究显示，无论患者为肺结核或肺外结核、初治或既往已治愈的结核病复发，只要无抗结核治疗禁忌，均按照普通人群肺结核患者初治采用三联或者四联标准剂量的一线抗结核方案(或者三联+1种氟喹诺酮类)行初始抗结核治疗，若无效则换成二线抗结核药物继续治疗。恶性血液病患者抗结核治疗的疗程暂无定论，A1-Anazi等认为根据结核病是否播散．抗结核疗程需9～12个月。而国内外普通人群肺结核的初治疗程为6～9个月，这可能与恶性血液病患者免疫力低下所致化疗期间结核病易复发、结核病病情较重有关。抗结核治疗的总体耐受性较好，常见不良反应包括肝功能异常、过敏性皮疹等，经过保肝、抗过敏等治疗后基本能继续抗结核治疗。2．疗效及预后：Mishra等报道9例AL合并结核病患者接受抗结核治疗，8例有效，1例粟粒性肺结核患者抗结核无效死亡；AI-Anazi等8共报道18例患者，其中16例接受抗结核治疗的患者仅1例因多药耐药而无效；Chen等报道的53例患者中，48例发热并接受抗结核治疗，17例(35．4%)在抗结核72h内体温降至正常，仅3例因结核病死亡(归因病死率为5．7%)；张新华等报道的23例患者中，18例抗结核有效，5例因抗结核未到2周即死于其他并发症而无法评价抗结核疗效。但是，上述报道的结论存在较大局限，如纳入病例数较少、抗结核疗效评价标准不一、单中心报告等等。3．抗结核治疗对化疗的影响：活动性结核病可与恶性血液病同时诊断，亦可发生在恶性血液病的化疗期或化疗间期：一般情况下，感染为化疗的禁忌，抗结核治疗与化疗之间的矛盾主要表现在：①若先抗结核治疗，推迟预计的化疗，是否影响恶性血液病的疗效及预后；②若同时进行，是否导致结核病难以控制，是否需要调整化疗方案。谭鹤长24报道27例AL合并结核病患者，其中13例在抗结核治疗的同时进行白血病诱导化疗，最终结核病控制且白血病取得缓解，认为抗结核治疗未明显影响到AL的化疗安排、疗效及预后。然而，我们的研究中有9例患者初诊急性恶性血液病时即合并结核病，均推迟首次诱导化疗2个月，其中l例AML-M：型患者经过2次诱导化疗后缓解，2例AL未获得缓解而死亡，提示抗结核治疗对恶性血液病疗效及预后有一定影响，但由于研究的病例有限，有待进一步论证。七、危险因素探讨有报道认为，恶性血液病的类型、年龄大于50岁、细胞毒性化疗药物、糖皮质激素、放疗等为恶性血液病合并结核病的好发因素。Silva等将917例恶性血液病患者分为“结核病组”、“非结核病组”进行危险因素分析，得到的危险因素为营养不良、使用氟达拉滨或糖皮质激素、高危组(定义为易导致T细胞介导免疫明显受损的血液系统恶性肿瘤类型及治疗方案，包括霍奇金淋巴瘤、成人T细胞性白血病/淋巴瘤、接受大剂量糖皮质激素或氟达拉滨治疗的淋巴增殖性疾病、造血干细胞移植的患者)，而粒细胞缺乏除外。我们之前对44例白血病合并活动性结核病患者分析得到的潜在危险因素为：年龄i40岁、男性、白血病未缓解期(或进展期)、发病1个月内静脉使用过致免疫下降药物、距白血病诊断时间≤3个月、营养不良、粒细胞缺乏、细胞免疫低下。八、结语恶性血液病合并活动性结核病的患病率高于普通人群，具有一定特殊性，在临床中应引起重视。由于临床表现不典型，病原学检出率低，给诊断带来挑战。然而，恶性血液病患者合并结核病的抗结核疗效较好，归因病死率较低