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情境5阿司匹林的合成（羧化、酰化反应）5.1合成任务书1、阿司匹林概述2、阿司匹林合成任务书解读1.阿司匹林概述阿斯匹林（或阿司匹林）是医疗上一种常见的非处方药，它的学名叫乙酰水杨酸。1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。至今，阿斯匹林仍是人类常用的一种使用广泛、疗效肯定的具有解热和镇痛等作用的药物，是当今具有解热镇痛作用的三种最常用的药物（即阿斯匹林、扑热息痛、布洛芬）之一。复方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三种药物组成。因为这三种药的拉丁文字头分别为A、P、C，所以又叫APC。阿斯匹林在人体内有抗凝血、消炎、解热等作用，此外在农业上也具有多种用途。表12-1产品开发项目任务书注：一式三联。一联技术总监留存，一联交技术部经理，一联交项目负责人。编号：XXXXXX项目名称内容技术要求执行标准专业指标理化指标开发阿斯匹林（乙酰水杨酸）药品开发阿斯匹林（乙酰水杨酸）实验室规模的合成方案，包括合成路线、原料的选择、工艺路线的设计及选择、产品的精制、检测、三废处理等通用名：阿司匹林片化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸英文名称：2-（Acetyloxy）benzoicacid学名：乙酰水杨酸CAS号：50-78-2分子式：C9H8O4分子量：180.16优级品纯度：≥99％外观：白色结晶或结晶性粉末熔点：135～140℃溶解性：能溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解稳定性：在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸标准编号WS1-XG-031-2001市场服务对象XXX化工厂公司进度要求1～2周项目负责人（学生小组组长）开发人员（学生小组成员1）（学生小组成员2）（学生小组成员3）下达任务人（教师）（技术部经理）日期：（课程开发组）（技术总监）日期：2、阿司匹林合成任务书解读5.2合成阿司匹林的工作任务分析•1.阿斯匹林的分子结构分析•2.阿斯匹林合成路线设计•3.文献中常见的阿斯匹林的合成方法•4.阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析1.阿斯匹林的分子结构分析结构式如下：分子基本结构为邻位取代的苯甲酸结构，在羧基的邻位是乙酰化的羟基（即乙酰氧基）。可对水杨酸（邻羟基苯甲酸）中的酚羟基进行O-酰化得到。2.阿斯匹林合成路线设计逆向合成设计如下：FGI水杨酸的逆向合成设计则有如下多种路线(Z为羟基的一种保护基)(最简单的逆向切断)阿斯匹林的合成路线羧化酰化3.文献中常见的阿斯匹林的合成方法•目前乙酰水杨酸的生产的合成路线主要以苯酚为原料，经二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用酰化法，将水杨酸和酰化剂进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，即阿斯匹林。5.3阿司匹林合成过程单元反应及其控制分析•1.苯酚羧化反应过程及其控制•2.水杨酸的乙酰化反应及其控制1.苯酚羧化反应过程及其控制•(1)CO2与苯酚的羧化反应及其历程•(2)羧化反应的影响因素•(3)羧化反应监控(1)CO2与苯酚的羧化反应及其历程与苯酚的羧化反应又称Kolbe-Schmitt反应。反应式如下：苯酚首先与碱反应形成苯酚钠，然后再与CO2在一定压力、温度条件下发生亲核加成，形成水杨酸的钠盐，最后酸化成水杨酸。其反应历程如下:酚羟基首先与碱作用形成酚氧负离子，酚氧负离子发生烯醇式向酮式转变，而使酚羟基的邻位形成碳负离子，此碳负离子与CO2发生亲核加成反应，并发生负电荷转移，形成羧基负离子，原负碳离子再由酮式向烯醇式转变，并发生质子迁移，重新形成酚羟基，羧基负离子从溶剂中获得质子变成羧基。整个转变过程中，碱金属离子起到空间定位的作用，对固定CO2的空间位置非常关键。(2)羧化反应的影响因素•苯酚的反应性质•压力和温度的影响•碱金属的影响•水的影响•溶剂的影响•副反应苯酚的反应性质•苯酚（C6H6O，PhOH），又名石炭酸、羟基苯，是最简单的酚类有机物，一种弱酸。熔点（℃）：42～43，沸点（℃）：182，常温下为一种无色晶体，有毒，有腐蚀性，常温下微溶于水，易溶于有机溶液；当温度高于65℃时，能跟水以任意比例互溶，其溶液沾到皮肤上用酒精洗涤。暴露在空气中呈粉红色。•苯酚的酚羟基可以增强邻位（及对位）碳原子的亲核能力。苯环上没有其他取代基，因此空间位阻较小，有利于亲核反应的进行，但如果反应条件控制不好，也能发生对位的羧化，或者二元羧化。•如果酚环上连有邻对位定位基，则可使酚的羧化得到高的产率；而当酚环上连有间位定位基时，在某些情况下则不能发生羧化反应，如硝基酚的异构体均未能得到羧化产物。压力和温度的影响•苯酚羧化时，控制反应温度140℃，则压力在3.03～4.04×105Pa以上变化时，对产率的影响不大。但在某些情况下，增加二氧化碳的压力可加快反应速度，因而能在给定时间内增加产率。在高温下增加压力，还会导致二元羧化产物的增加。•与压力相比，温度对羧化反应的影响要大得多，它不但影响反应速率，还要影响羧化反应的位置。温度升高会导致对位异构体的增加和二元羧化产物的增加。研究表明，羧化反应的温度对产物的生成有较大的影响，当反应温度低于130℃时，主要生成对位羧酸，当温度高于220℃时主要生成二羧基化合物，当温度在130~220℃主要产物则为邻位羧酸。碱金属的影响•为保护酚羟基，羧化反应时需先进行苯酚与苛性碱的成盐反应而形成酚盐。碱金属对羧化反应的位置有很大影响，例如，在可比较的条件下，酚钠羧化得到水杨酸，而酚钾则得到对位羧化产物（SA）和二元羧化产物（POB）的混合物。水的影响•一般来说，水对酚的羧化有抑制作用，故在羧化反应中如使用潮湿的酚盐或含水的二氧化碳，均会导致产率下降。其原因可能是由于水与酚钠生成螯环的倾向比二氧化碳大，因而阻止了二氧化碳与酚钠形成螯环中间体；而且当水存在时也会发生酚钠的水解，这时通入二氧化碳，即生成了游离酚和碳酸氢钠。溶剂的影响•如果在反应体系中加入溶剂，则可以利用搅拌使得固体反应物悬浮而促进反应的进行。由于羧化反应温度较高，故溶剂的沸点首先要能满足反应的要求，其次要求溶剂对反应无不利的影响。资料表明，反应体系可采用烷基苯、沸程为200℃～360℃的煤油或氢化三联苯为溶剂。从原料来源的方便性考虑，建议选择煤油作为反应的溶剂。副反应•主要是生成二元羧化产物(邻位和对位羧化）。（3）反应的监控•根据羧化反应的影响因素，如何设计反应的参数条件？•如何设计反应的监控方案？•完成合成任务单1.1。2.水杨酸的乙酰化反应及其控制•1．酰化反应和酰化反应试剂•2．酰化反应的机理•3．水杨酸的乙酰化反应的影响因素•4．乙酰化反应的监控（1）酰化反应和酰化反应试剂•酰化反应:在有机化合物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。酰化反应可用下列通式表示：式中的RCOZ为酰化剂，Z代表X、OCOR、OH、OR′、NHR′等。GH为被酰化物•最常用的酰化剂常用的酰化剂•①羧酸例如甲酸、乙酸、草酸等。•②酸酐例如乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、1,8-萘-2甲酸酐以及二氧化碳(碳酸酐)和一氧化碳(甲酸酐)等。•③酰氯例如光气(碳酸二酰氯)、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等。某些酰氯不易制成工业品，这时可用羧酸和三氯化磷成亚硫酰氯在无水介质中作酰化剂。•④羧酸酯例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等。•⑤酰胺例如尿素。N,N′-二甲基甲酰胺等。•⑥其它例如双乙烯酮、二硫化碳等。不同酰化剂酰化能力比较•酰化剂的反应活性取决于酰基碳上部分正电荷的大小，正电荷越大，反应活性越强。R相同的羧酸衍生物，离去基团Z的吸电能力越强，酰基碳上部分正电荷越大。所以反应活性：•酰氯＞酸酐＞酸•芳香族羧酸由于芳环的共轭效应，使酰基碳上部分正电荷被减弱。当离去基团Z相同，脂肪羧酸的反应活性大于芳香羧酸，高碳羧酸的反应活性低于低碳羧酸。酰化反应的机理酰化反应是酰基上的亲核取代反应，机理如下：反应是分步完成的：先亲核加成，后消除，最终生成取代产物。水杨酸的酰化反应机理与上述机理相同。（3）水杨酸的乙酰化反应的影响因素•水杨酸的反应性质•乙酸酐的反应性质•催化剂及用量•反应温度•反应物料的配料比•水分的影响•传质的影响•副反应水杨酸的反应性质•水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转辛。熔点157-159℃,在光照下逐渐变色。相对密度1.44。沸点约211℃/2.67kPa。76℃升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。•水杨酸参与乙酰化时提供的是酚羟基。由于苯环的影响，酚羟基氧原子上电子云密度较一般的醇羟基氧为低，因此酚羟基氧亲核能力相对较弱。另外，苯环上由于羧基是吸电子基团，进一步降低了酚羟基的反应活性。乙酸酐的反应性质•乙酸酐无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。熔点：-73.1℃，沸点：138.6℃。相对密度(水=1)1.08；相对密度(空气=1)3.52。溶于苯、乙醇、乙醚；稍溶于水。性质较稳定。•乙酸酐是较强的乙酰化试剂，反应活性大，且反应无水生成，因此反应不可逆。催化剂及用量•采用酸酐酰化时，为了加快反应速率，可用酸性或碱性催化剂进行催化。酸性催化剂如硫酸、高氯酸、氯化锌、三氯化铁、对甲苯磺酸等；碱性催化剂如吡啶、无水乙酸钠及二甲基苯胺等。酸性催化剂的作用比碱性催化剂的强。目前工业上使用最多的是浓硫酸。用量为反应物的1％～3％（质量比）。参见情境2。反应温度•乙酰化反应的温度一般控制在20～90℃。温度升高，可使主反应加快，而副反应的速度也加快。但温度过高时，副反应的种类和数量将急剧上升。反应物料的配料比•从反应计量系数上看，水杨酸与乙酸酐的摩尔比应为1∶1，但为了使水杨酸充分转化，应使乙酸酐过量10%以上。传质的影响•由于水杨酸溶解于乙酸酐中，故反应是均相体系，传质对反应影响不太大。反应物量少时，只需摇匀即可。反应物量多时，适当搅拌对反应有利。水分的影响•反应条件下，水分会使乙酐水解成乙酸，故酰化反应合成阿斯匹林的过程要求无水操作，即使有少量的水分也会对反应结果产生很大的影响。副反应•在酰化过程中常有副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。（4）乙酰化反应的监控•根据乙酰化反应的影响因素，如何设计反应的参数条件？•如何设计反应的监控方案？•完成合成任务单2.3。5.4阿司匹林合成中产物分离、精制、检测方法•羧化反应终点时反应物的后处理•酰化反应结束时反应物的后处理•阿司匹林的纯化精制•阿斯匹林合成产物的检测与鉴定1.羧化反应终点时反应物的后处理•羧化反应终点时体系的组成及其状态•羧化反应终点时体系分离策略•反应物分离流程•水杨酸的纯化精制羧化反应终点时体系的组成及其状态•羧化反应结束后，体系为非均相悬浮混合体系，溶剂中固体悬浮物主要是产物水杨酸单钠盐、二钠盐及少量未反应的酚钠等。另外，溶剂中还溶解一定量未反应的酚。羧化反应终点时体系分离策略•悬浮物可以直接过滤出来。由于水杨酸单钠盐能溶于水，反应结束后加水溶解，单钠盐等进入水相并形成溶液。体系分液后分出下层水层，酸化，将单钠盐转化为水杨酸。水杨酸微溶于水，故从溶液中析出。冷却结晶，过滤即得到产物水杨酸粗品。•酚类物质处理过程中易产生有色物质，需要进行脱色处理。应考虑在结晶前进行脱色，这样结晶时就可避免有色物质随结晶析出。为尽可能脱除有色物质，应控制在微酸性介质中脱色。反应物分离流程水杨酸的纯化精制•可以利用水杨酸在76℃即升华的性质进行精制。•装置2.酰化反应结束时反应物的后处理•酰化反应终点时体系的组成及其状态•酰化反应终点时体系分离策略•反应物分离流程酰化反应终点时体系的组成及其状态•体系主要由乙酰水杨酸、乙酸、过量的乙酸酐、少量浓硫酸及副产物组成，体系为均相体系。酰化反应终点时体系分离策略•由于反应物中乙酰水杨酸不溶于水，而其物质均能溶于水，故可以加水的办法使得乙酰水杨酸沉淀析出。考虑到加水时会造成剩余的乙酸酐水解放热以及浓硫酸稀释时产生大量的热量，故加水前应将反应物用冰水充分冷却，否则在酸性介质中易造成产物的水解。最好加