慢性丙型肝炎的诊断治疗新进展

慢性丙型肝炎的诊断治疗新进展张掖博爱医院制作•丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。估计全球现有感染者达1.8亿，数据显示，HCV感染相关死亡率在未来20年会持续上升。1.关注丙型肝炎病原学研究进展•HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等）。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV基因组含有1个开放读码框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶／三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。2.丙型肝炎的临床诊断•2.1急性丙型肝炎2.1.1诊断：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。2.1.2临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝大，部分患者可出现脾大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。2.1.3实验室检查：谷丙转氨酶（ALT）多呈轻度和中度升高，抗-HCV及HCVRNA阳性。HCVRNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者。2.2慢性丙型肝炎•2.2.1诊断：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。诊断慢性丙型肝炎必须抗-HCV和HCVRNA同时为阳性。•2.2.2病变程度判定：可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎；HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。•2.2.3慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。•2.2.4肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。2.2.5混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。2.2.6肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有关。3.HCV传播预防的关键在于切断传播途径•暴露于HCV污染针头的人群，需要4周内检测HCVRNA。12周以及24周后检测抗-HCV以及ALT。HCV感染患者不能与其他人共用可能受污染的物品，如剃须刀、剪刀、牙刷等。医务人员应该检测抗-HCV。HCVRNA阳性的医务人员应避免有创的高危操作。HCV感染者的家庭成员应至少进行1次抗-HCV检测。性滥交者以及同性恋之间建议使用安全套。应对吸毒患者进行HCV传播途径的宣传和教育。他们应常规检测抗-HCV，并为他们提供消毒的针头。HCV感染的孕妇分娩时不推荐剖宫产来预防HCV的垂直传播。HCV感染母亲的孩子应在出生后1个月检测HCVRNA，而母体的抗-HCV抗体可能存在婴儿体内并维持至出生后6个月左右。慢性丙型肝炎的母亲，只要抗-HIV阴性并且没有静脉吸毒，即可以母乳喂养。慢性丙型肝炎患者应进行甲、乙型肝炎疫苗的预防注射。4.明确丙型肝炎治疗目标及疗效预测因素•丙型肝炎抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。治疗的终点是持续病毒学应答（SVR）。99％以上的患者获得SVR几乎等同于治愈。治疗过程中应关注治疗的第4周、12周、24周HCVRNA的水平，此关键点的HCVRNA可以预测SVR获得的可能性。预测SVR最重要的基线因素包括：HCV基因型；位于19号染色体的IL28B的基因多态性，尤其是基因1型患者；肝纤维化分期。除此以外，治疗前HCVRNA数值、是否有其他病因、肝脏损害的程度等也应在治疗前进行评估。5.丙型肝炎抗病毒治疗的适应证•HCV感染的代偿期肝病的初治患者应考虑治疗；进展性肝纤维化患者应立即治疗；中度肝纤维化的患者也应尽快治疗；肝损害不太严重的患者，治疗的指征应个体化确定；特殊情况的丙肝患者的治疗应根据患者具体情况进行。6.慢性丙型肝炎的一线治疗•PEGIFN-α联合利巴韦林是公认的标准治疗方案。PEGIFN-α2a（每周180斗g）和PEGIFN-α2b（每周1.5ug／kg）均可与利巴韦林联合应用。基因1、4、5、6型患者的利巴韦林剂量为15mg／（kg??d），基因2型和3型的患者利巴韦林剂量为800mg／d。基因2型和3型的患者如果基线特征不利于应答的获得，则利巴韦林使用的剂量应为15mg／（kg??d）。目前的中国国情，如果不能使用PEGIFN-α，可进行常规IFN-α联合利巴韦林治疗。7.丙型肝炎抗病毒治疗的监测•PEGIFN-α联合利巴韦林治疗的患者在治疗的第4周、12周评估疗效以及不良反应，之后每12周评估1次，直到治疗结束，在治疗结束后的第24周评估SVR。检测下限为10～20IU／ml的实时定量PCR试剂是评估疗效的最好工具，基线HCVRNA的低水平或者高水平的确定，对于治疗策略的制定非常有用。•治疗过程中，应在第4周、12周、24周检测HCVRNA，有助于确定疗程。应评估治疗结束时的病毒应答以及治疗结束后24周时的SVR。安全性的监测：应在治疗的第2周、4周，及以后每4-8周评估治疗的不良反应。8.关注抗病毒治疗时药物的不良反应•当中性粒细胞的绝对值0.75，或血小板计数50x10^9／L时，PEGIFN-α应该减量。当中性粒细胞的绝对值0.50，或血小板计数25×10^9／L时，或出现严重的无法处理的抑郁症状时，PEGIFN-α应该停用。如果中性粒细胞或血小板数上升，能再次治疗，但是应先使用减量的剂量。如果血红蛋白100g／L，利巴韦林的剂量应减量，每次向下减200mg；如果血红蛋白85g／L，应停用利巴韦林。当出现严重的肝脏炎症或严重的败血症时，应停止治疗。9.丙型肝炎应答指导下治疗•关注开始抗病毒治疗后第4周、12周、24周的病毒应答情况可以决定治疗的疗程。SVR获得的几率与HCVRNA阴转的时间是相关的。任何基因型的患者，如果治疗12周后下降的HCVRNA10IU／ml，或者24周仍可检测到HCVRNA（≥50IU／ml），则应该停止治疗。获得快速病毒学应答（RVR）并且基线为低病毒载量（400000～80000IU／ml）的患者，可以考虑将治疗的疗程缩短为24周（基因1型或4型），12～16周（基因2型或3型）。•如果存在应答的阴性预测因素（如进展期肝纤维化／肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等），则短疗程与长疗程等效的证据不足。无论患者的基因型和基线病毒载量如何，如果患者仅有早期病毒学应答（EVR），即患者治疗后第4周时HCVRNA阳性，第12周时HCVRNA阴性，则应治疗48周。基因1型患者如果仅获得延迟病毒学应答（DVR），治疗24周时检测不到HCVRNA，则应该治疗至72周。这可能也适用于其他基因型患者。10.提高疗效的措施•PEGIFN-α和利巴韦林的足量、足疗程的应用是为了获得最高的SVR率；体质量会影响患者对PEGIFN-α和利巴韦林的应答。超重患者治疗前减轻体质量可能会增加获得SVR的可能性。治疗失败与胰岛素抵抗有关，但是在胰岛素抵抗患者中使用胰岛素增敏剂，并未被证实能增加SVR率。应告知患者，在治疗期间需要戒酒。为避免利巴韦林的减量和停用，当血红蛋白100g／L时，可以使用重组促红细胞生成素。无证据显示，PEGIFN-α联合利巴韦林治疗引起的中性粒细胞减少症，会使常见感染的发生频率增加，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用并没有减少常见感染的发生和（或）提高SVR率。•有抑郁症病史或症状的患者，治疗前应请精神科医生进行评估。治疗过程中发生的抑郁症应给予抗抑郁治疗，对部分患者给予预防性的抗抑郁治疗，能减少治疗过程中抑郁的发生率，而对SVR没有影响。11.获得SVR患者的随访•获得SVR的无肝硬化患者，在治疗结束后的48周以及96周检测ALT和HCVRNA，如果ALT正常且HCVRNA阴性，则之后可以不用进行严格的丙型肝炎随访。获得SVR的肝硬化患者，除以上检测外，还应每1-2年监测食管静脉曲张的情况，每6个月通过超声及甲胎蛋白监测HCC的情况。12.未获得SVR患者的再次治疗•基因1型患者，经PEGIFN-α联合利巴韦林治疗后，如未能清除病毒，通常不再使用相同的药物再次治疗。之前经PEGIFN-α联合利巴韦林治疗后未能获得SVR，又迫切需要治疗的患者，或初次治疗时，由于剂量调整，患者依从性差，使得PEGIFN-α和利巴韦林剂量不足的患者，可再次给予PEGIFN-α联合利巴韦林治疗。经PEGIFN-单独或联合利巴韦林治疗的非基因1型患者，如果未能获得SVR，可再次给予PEGIFN-α联合利巴韦林治疗。不推荐低剂量的PEGIFN-α维持治疗。13.严重肝病患者的治疗•代偿期肝硬化患者如无禁忌证应该给予治疗，以预防发生近期以及远期并发症。同时密切监测并及时处理不良反应，尤其是和门静脉高压症和脾功能亢进相关的不良反应。生长因子对于这些患者有明显的疗效。肝硬化患者无论是否获得SVR，均应常规监测HCC的发生。有肝移植指征的患者，在等待肝移植的过程中，如果抗病毒治疗可行并且获得了SVR，则可阻止供肝的再次感染。许多等待肝移植的患者有治疗的相对适应证，但是对于有明显的进展性肝病的患者，疗效往往较差。•在患者登记或者等待肝移植时可开始抗病毒治疗，目的是在肝移植前获得SVR或清除HCVRNA。肝功能Child-PughA的患者，肝移植的适应证为HCC时，应进行抗病毒治疗。肝功能Child-PughB的肝硬化患者，应在有经验的医疗中心进行抗病毒治疗，优先治疗那些具有良好预测因素的患者。如果存在腹水，应给予诺氟沙星进行预防性治疗。肝功能Child-PughC的肝硬化患者，有发生危及生命并发症的风险，不应使用目前的药物抗病毒治疗。•代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗可从低剂量的PEGIFN-α和利巴韦林开始治疗，之后逐渐加量，也可初始即足量治疗。但对于后者，超过50％的患者需要药物的减量，甚至终止治疗。肝移植术后丙型肝炎复发的患者，一旦慢性肝炎诊断成立，有肝组织学证据，应开始治疗。肝移植后1年发生明显肝纤维化或门静脉高压，预示疾病进展迅速及移植物失功能的患者，需要立即给予抗病毒治疗。•目前尚无证据显示，未获得SVR的患者，采用低剂量的PEGIFN-a维持治疗能使其受益。移植物排斥反应很少见，但会发生于干扰素治疗期间。抗病毒治疗期间出现肝功能损害时，应进行活体肝组织检查，以指导治疗。•随着2011年5月两种直接抗HCV药物（DAAs）telaprevir和boceprevir2个蛋白酶抑制剂在美国和欧洲陆续批准上市，DAAs的迅速发展将使在PEGIFN-α联合利巴韦林的基础上加用DAAs（三联治疗）成为新的标准治疗方案。这一最新的进展将给丙型肝炎患者未来的抗病毒治疗带来新的希望，尤其