慢性荨麻疹发病机制和治疗研究进展

慢性荨麻疹发病机制和治疗研究进展慢性荨麻疹是一种极其常见的皮肤病，据报道在世界范围内约15-25%的人有过4麻疹的病史[1]。临床以皮肤、粘膜的局限性、暂时性、痉痒性潮红斑和风团为特征。组织病理特征为皮肤水肿，血管扩张和轻度血管周围浸润。病史数周至数年不等，约30-55%的患者5年内可自愈，但有部分患者可持续数年。反复发作病程超过6周，为慢性荨麻疹，发病机制尚不十分明确。近年来大量研究证明其发病机制与免疫有关，主要涉及以下几个方面:变应原与血清IgE水平、自身抗体、炎症细胞和介质、细胞介导免疫异常等。慢性荨麻疹病程长且治疗困难，严重影响生活质量。现将有关慢性荨麻疹的发病机制和治疗的研究进展作一简要综述。1慢性荨麻疹的发病机制1.1IgE和变应原的作用多数慢性荨麻疹与IgE介导的I型变态反应有关。机体受变应原的刺激后，B淋巴细胞转化为淋巴母细胞并增生繁殖，最后演化为浆细胞，合成免疫球蛋白E(IgE)。肥大细胞和嗜碱性细胞膜表面有大量高亲和力IgEFc段受体(FcεRI)，IgE抗体通过FcεRI结合于肥大细胞和嗜碱性细胞上。当机体再次接触同种变应原后，变应原则与肥大细胞、嗜碱性细胞膜表面的IgE抗体结合，从而使膜相邻近的FcεRI发生桥联。FcεRI桥联后触发细胞膜一系列的生物化学反应，胞外Ca2+流入胞内，启动肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒，释放组胺、激肤、白三烯、前列腺素、血小板活化因子及各种炎症介质，引起血管通透性增加而形成风团。FcεRI发生桥联后数小时后，嗜碱粒细胞和肥大细胞开始分泌细胞因子，如IL-4，13，活化Th2亚群及刺激B细胞产生更多的IgE.IgE是一种亲细胞性反应素型抗体，正常人血清中含量很低，但在I型变态反应中含量明显增高。有人检测了慢性算麻疹患者血清IgE，并以健康人作对照，发现慢性荨麻疹IgE平均值高与健康组4倍。通过对慢性算麻疹患者IgE的检测，认为多数慢性荨麻疹发病机制可能与I型变态反映有关[2]。能诱发荨麻疹的变应原很多，且与饮食生活习惯、居住和工作环境有关。国际上对这些抗原进行了标准化与纯化，标准化过敏原包括豚草、蜗、昆虫毒液、花粉、嶂螂、动物皮毛、泥土等。抗原皮试及血清sIgE检测是寻找过敏原的常用方法。国内有人曾对733例慢性荨麻疹患者进行抗原皮试，阳性率为83.63%，吸入物以尘蜻、屋尘、夏秋花粉、霉菌等阳性率较高，食物以鱼虾蟹阳性率高。其中大多数患者对两种或两种以上抗原呈阳性反应，表明慢性荨麻疹在发作期处于高敏状态时可同时对多种抗原产生过敏[3]。1.2自身抗体荨麻疹是由肥大细胞脱颗粒释放组胺等血管活性介质引起。尽管变应原结合肥大细胞表面的特异性IgE抗体，发生桥联可激活肥大细胞，但这一机制不能解释所有荨麻疹，有部分荨麻疹患者由于病因不明被认为是“特发性”，而常规的抗过敏治疗往往疗效较差。近年来大量研究发现部分慢性算麻疹患者存在着自身免疫的异常，Grattan等较早的报道了慢性特发性荨麻疹患者体内存在着组胺释放因子，将含有该因子的患者自体血清皮下注射可引起风团和潮红反应[4]，并在体外使肥大细胞和嗜碱性细胞释放组胺[5]。用免疫印迹、酶联免疫吸附试验等方法确定了这些组胺释放因子是FcεRI或IgE(较少)的IgG自身抗体[6~7]，约1/3的CIU患者体内存在这些自身抗体。FcεRI广泛分布于肥大细胞和嗜碱性细胞膜上。IgG一抗IgE自身抗体与结合在FceRI上的IgE发生交联，或IgG一抗FcεRI自身抗体使相邻FceRI直接交联，激活细胞跨膜信号的传导，使肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒，释放组胺等致病因子，产生风团[8]。Niimi等[9]从163例CIU中用自身血清皮肤试验方法获得了60%的阳性率，其中38例携带抗高亲和力IgE受体的自身抗体，9例携带抗I沙的自身抗体。临床观察到荨麻疹疾病的活动与自身抗体血清水平呈正相关。静注免疫球蛋白或血浆去除法去除自身抗体的治疗可使临床症状缓解。目前，自身免疫性荨麻疹的临床诊断主要依据自体血清皮肤试验(autologousserumskintest，ASST)，阳性者提示有功能性循环自身抗体的存在，但仍需通过嗜碱性细胞组胺释放试验、免疫印迹试验或酶联免疫吸附试验(ELISA)来进一步证实。免疫印迹的方法可能出现假阳性和假阴性的结果，ELISA方法不能测定自身抗体的功能性，因此嗜碱性细胞组胺释放试验是检测慢性荨麻疹血清中功能性自身抗体存在的金标准。在其他自身免疫性疾病如皮肌炎、系统性红斑狼疮等患者体内也发现了FcεRI的自身抗体，但它并不能使肥大细胞、嗜碱性细胞释放组胺，且抗体亚型主要为IgG2和IgG4，不具有补体固定功能，而荨麻疹患者体内的自身抗体亚型主要为IgG和IgG3，有补体激活功能[7]。对于部分慢性荨麻疹患者，HLA-DR4和DQ8等位基因的发生率的增高己被证实与这种疾病的遗传倾向性是一致的，进一步支持了自身免疫病因论[10]。1.3炎症细胞与介质1.3.1炎症细胞肥大细胞是荨麻疹的主要效应细胞，肥大细胞目前已确认有两种不同的类型:一种含有胃促胰酶和类胰蛋白酶，另一种只含类胰蛋白酶。前者主要分布在皮肤和肠粘膜下层，后者主要分布在肺和胃肠粘膜。肥大细胞产生类胰蛋白酶，后者可激活内皮细胞和上皮细胞的蛋白酶激活受体，从而活化一系列反应，包括上调选择性吸引嗜酸性细胞、嗜碱性细胞的粘附分子。全真皮层都发现含有胃促胰酶和类胰蛋白酶的肥大细胞，常位于血管和感觉神经附近[11]。肥大细胞靠近感觉神经容易涉及神经肤，血管活性肠多肤、生长抑素、P物质引起肥大细胞脱颗粒。P物质在组胺刺激轴索反射后从感觉神经释放时可直接增强血管渗透性，通过引起肥大细胞进一步激活而产生正反馈。嗜碱性粒细胞是参与过敏性炎症反应的重要细胞。嗜碱性细胞表达高亲和力IgE受体(FcεRI)，FcεRI的交联首先导致了嗜碱性颗粒与细胞膜融合而释放组胺，引起血管通透性增加，促进豁液分泌，还可作为嗜酸性粒细胞趋化剂等。嗜碱性细胞有多种细胞因子的受体，并可释放大量的白三烯C4(LTC4)及LTB4，介导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等细胞乳附和脱颗粒，以及释放细胞因子IL-4和IL-13，不仅参与I型超敏反应的速发相反应，还与迟发相反应有关。嗜碱性细胞产生IL一可导致迟发性反应(LPR)的发生，它可能是LPR的组胺来源，与风团的持续有关。嗜酸性粒细胞在荨麻疹的变态反应中也起到重要作用。慢性荨麻疹皮肤风团病理显示血管扩张，其周围可见到嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)是嗜酸性粒细胞被活化后所分泌的主要强碱性颗粒蛋白之一，嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)占颗粒的30%，是单链的、含锌、强碱性的糖蛋白，分子量为22kD，它是嗜酸粒细胞的特异性标志，反映了嗜酸性粒细胞被激活的程度和分泌蛋白的能力。在哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性休克、药疹、食物过敏等变应性疾病患者血清可检测出其水平升高，因此被认为与过敏性疾病密切相关，通过在炎症过程中诱导肥大细胞释放组胺，介导嗜酸性粒细胞和角质形成细胞的破坏。其作用机制是通过损伤细胞膜而表达出对细胞有很强的毒性作用。它在脂质的细胞膜上形成离子通道，这些通道的形成可以导致阳性离子的通过明显增加，损伤靶细胞膜。国内有人检测发现慢性荨麻疹患者血清中ECP水平较正常人显著增高[12]，可见慢性荨麻疹患者中存在着嗜酸性粒细胞的激活，推测ECP在慢性荨麻疹的发病中起到了一定的作用。1.3.2炎性介质组胺在荨麻疹发病中起着重要作用。组胺广泛存在于组织细胞中，尤以肥大细胞和嗜碱性细胞中含量最高。组胺的效应细胞上有两类受体，组胺与H，和玩受体结合，使血管扩张并增强血管通透性，分别产生红斑和水肿。组胺激活轴索反射释放神经肤等介质，形成潮红。H，和H:受体拮抗剂可使症状部分缓解特别是痉痒。荨麻疹发病期间，血、尿等生物标本中组胺水平增高；急性荨麻疹治愈、慢性荨麻疹皮疹消退后恢复正常[13]；各型荨麻疹风团中组胺水平的增高及其与风团时间过程的相关证明组胺参与荨麻疹的发生。皮肤组胺主要来源于肥大细胞，但嗜碱性粒细胞也含组胺。由变态反应引起者，抗原抗体在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和其他细胞膜表面发生反应，引起细胞脱颗粒释放组胺，此外抗原抗体复合物激活补体形成过敏毒素和释放趋化因子吸引嗜中性粒细胞，释放溶酶体酶，刺激肥大细胞释放组胺。非变态反应中，某些组胺释放剂和物理因子直接作用，使肥大细胞膜cAW降低释放组胺。此外在慢性荨麻疹血清释放活性增加，体内存在循环性组胺释放因子，也可使血中组胺增加。Niimi等[9]自身皮肤血清实验和Ferrer等[6]及Tong等[s]嗜碱性粒细胞组胺实验显示慢性荨麻疹患者阳性率显著高于正常对照组，均证实了这一点。白三烯(leukotriene，LT)也参与了风团的产生和迟发相炎症反应。白三烯是花生四烯酸的代谢产物，在过敏性炎症的迟发相阶段，白三烯与其他花生四烯酸代谢产物大量释放，成为重要的炎性递质。LTC4.LTD4，LTE4等因含有半肤氨酞残基又被称为半肤氨酞白三烯(cysteinyleukotriene，CysLT)，其主要作用包括收缩平滑肌，增加血管通透性，引起水肿，这种作用比组胺强100-1000倍。LTB4能够介导中性粒细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒和细胞粘附，并释放细胞因子。LTB4不仅参与了I型超敏反应的速发相反应，还与迟发相反应有关。正常皮肤注射LTB4可产生风团和潮红反应。目前人们对白三烯在荨麻疹发病过程中的作用研究主要集中在寒冷性荨麻疹和阿司匹林诱发的荨麻疹方面。Wedi等研究发现阿司匹林诱发的荨麻疹患者的嗜碱性细胞在补体C5a和血小板活化因子的刺激下可释放大量CysLT，而对阿司匹林耐受的患者则无此现象[14]。因为白三烯是荨麻疹发病中的重要介质，抗白三烯药物在荨麻疹的治疗应用中受到关注。Erbagci等在单盲，随机，安慰剂对照的临床试验中，用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗顽固性慢性荨麻疹，治疗组比对照显著降低葺麻疹症状积分，抗组胺药的使用频率也大大减少，而且无明显副作用。该研究表明，白三烯受体拮抗剂可能是一种有效安全的治疗顽固性荨麻疹的新型药物[15]。除组胺和白三烯的释放与作用外，研究发现还有炎症细胞所释放的其他各种炎症介质如前列腺素(PGs)、激肚、血小板活化因子(PAF)、各种细胞因子及细胞粘附因子的表达均参与了风团的发生和炎症过程。PiconiS检测了慢性特发性荨麻疹患者血清中细胞因子、趋化因子的产生及豁附分子的表达，发现TNF-α，IL-10，巨噬细胞炎性蛋白laCMIP-1a)及RANTES的表达增高，IL-2和IFN-γ水平降低[16]。TNF-α，IL-4和LTC4上调内皮细胞的粘连分子并促使白细胞滚动和粘连，MP-1。和RANTES在体外是嗜酸性细胞的化学吸引剂，可引起其在体内的蓄积。1.4细胞介导免疫异常T细胞按细胞表面分化抗原主要分为CD4+和CD8+亚群，按免疫功能不同分为Th，Ts和Tc亚群。CD4分子一般表达在Th细胞表面，CD8+分子多表达在Ts和Tc细胞上。据报道慢性荨麻疹患者体内活化的CD4+T细胞可产生更高水平的细胞因子，而与对照组之间的CD8+T淋巴细胞无明显差异[17]。这与慢性荨麻疹患者病变活检的组织学检查结果相符。慢性荨麻疹风团组织病理特征为皮肤水肿，血管扩张和轻度血管周围浸润，后者主要为单核细胞和CD4+T细胞，也可发现其他细胞包括肥大细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞。Th细胞通过直接的细胞与细胞之间的相互作用以及其分泌的多种细胞因子间复杂的相互作用，辅助B细胞产生抗体。Mosmann根据CD4+Th活化后的细胞因子分泌的不同而产生不同的生理作用，将CD4+Th分为Thl和Th2两个亚群，Th1细胞分泌IL-2，IFN-γ，TNF-α，主要参与细胞免疫；Th2细胞分泌IL-4，5，6，10，13等，主要参与体液免疫。Thl/Th2通过分泌的细胞因子相互抑制，使Thl/Th2网络达到动态平衡。有研究检测慢性荨麻疹病人和正常对照者的外周血中IL-4和IFN-γ的水平:慢性荨麻疹患者IL-4