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慢性阻塞性肺炎（COPD）的治疗及药学监护赵翠萍郝国祥邵瑞琪慢性阻塞性肺疾病是一种重要的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。COPD急性加重时气道内细菌负荷增加，气道内炎性介质亦明显上升。抗菌药物治疗后气道内炎症介质和髓过氧化物酶（MPO）水平在细菌清除者明显下降，细菌未清除者则维持在原有水平，说明抗菌药物清除细菌同时也抑制了气道炎症，对COPD加重期的治疗是有利的。药师参与临床药学监护、进行用药教育，对提高病人用药依从性保证药物疗效是很有帮助的。一、病史摘要患者，女，68岁，65kg,160cm。反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴发热半月。患者于10余年前出现咳嗽咳痰反复发作，以秋冬季及气候变化时好发，活动耐量进行性下降，近3年来出现活动后气喘，平素不用药，半月前出现畏寒、发热，体温最高39.5℃，每日夜间明显，并有咳嗽、咳黄脓痰，活动后气急略加重，在当地医院予抗感染退热（不详）等治疗，症状无好转，于2012年6月3日来我院就诊，入院后体格检查：T38℃，P82bpm，R16bpm，BP123/77mmHg神志清，精神尚可，呼吸平稳，气管居中，胸廓对称无畸形，呼吸运动两侧对称，右上中肺触觉语颤减弱，右上中肺叩诊呈浊音，听诊右上肺呼吸音低，未闻及明显干、湿啰音。实验室检查回报血常规：WBC12.5×109/L，中性粒细胞87.9%，胸部CT显示：右肺炎症伴间质性改变，肺气肿。痰培养：大肠埃希菌。血气分析：PO2：65.30mmHg，PCO2：33.80mmHg,SPO2:94.7%予“美洛西林”抗感染治疗4天，体温无明显下降，今为进一步治疗收住我院呼吸科。入院诊断:1.慢性阻塞性肺病急性加重期2.肺部感染。二、治疗经过入院第1天：夜间发热，体温最高38.4℃，予物理降温，口服“双氯芬酸钠”后热退，有黄脓痰，自感气短，胃纳一般。药物治疗方案：给予哌拉西林他唑巴坦注射剂（4.5gq8h静滴），阿奇霉素注射剂（0.5gqd静滴）。入院第2天：稍咳，有黄脓痰，稍感气短，胃纳一般。治疗方案：盐酸氨溴索注射液（150mg静滴qd），异丙托溴铵吸入液（500ug雾化吸入q12h）。入院第3天：体温较前下降，今晨腋温37.2℃，咳嗽减轻，无黄脓痰，无胸闷气急。查体：两肺无干湿罗音，血常规：WBC7.31×109/L，中性粒细胞72.2%，D二聚体1.59ug/ml，真菌D-葡聚糖10pg/ml，血红细胞沉积率62mm/h。肝功能：白蛋白33g/L，C反应蛋白74mg/L，糖类抗原CA1995.34U/ml，癌胚抗原2.24ng/ml，烯醇化酶15.47ug/L。治疗方案：停用异丙托溴铵吸入液。入院第4天：体温最高38℃，仍有咳嗽、咳黄脓痰，痰不易咳出，胸闷气急症状减轻，胃纳睡眠可，大小便正常。查体：右上肺呼吸音低，未闻及明显啰音。辅助检查：复查胸部CT显示右肺炎症较前进展。痰涂片示查见铜绿假单胞菌，未查见真菌。药物治疗方案：给予亚胺培南西司他丁注射剂（1gq8h静滴），甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂（20mgqd静滴），法莫替丁注射液（20mgqd静滴），停用哌拉西林-他唑巴坦、阿奇霉素注射剂、停盐酸氨溴索。入院第6天：咳黄色脓痰，无胸闷气急，体温较前下降，胃纳可，有轻度腹泻，小便正常。右上肺呼吸音低，未闻及明显啰音。药物治疗方案：胸腺肽注射剂（10mgqd），酪酸梭菌活菌片（40mgq8h）入院第10天：咳嗽好转，黄脓痰渐少，体温基本正常，无胸闷气急，胃纳睡眠可，查体：右上肺呼吸音稍低，无啰音。辅助检查：痰涂片未查见细菌，查见孢子，查见草绿色链球菌、白色念珠菌、非致病性奈瑟菌，未生长流感嗜血杆菌。药物治疗方案：甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂改为甲泼尼龙片（12mgqd口服），余治疗不变。入院第12天：咳嗽减轻，痰较前转白，无发热，无胸闷气急。查体：右肺呼吸音低，未闻及明显啰音。辅助检查：血培养未见异常。痰培养见白色念珠菌。药物治疗方案：给予氟康唑胶囊150mg，q12h口服，甲泼尼龙片8mg，qd口服，法莫替丁注射液改为法莫替丁胶囊20mg，qd口服，将胸腺肽改为胸腺五肽10mg皮下注射。入院第14天：咳嗽减轻，偶有少许黄痰，体温正常，无胸闷气急。查体:右肺呼吸音低。实验室检查回报：WBC5.45×109/L，中性粒细胞57%。辅助检查：复查胸部CT示右肺炎症较前相仿。予以出院。出院带药：头孢地尼胶囊0.1mg口服q8h阿奇霉素软胶囊0.5mg口服qd标准桃金娘油胶囊0.3g口服q8h沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）吸入2吸/d出院诊断：1.慢性阻塞性肺病急性加重期2.肺部感染。天数一般情况辅助检查处理1夜间发热，体温最高38.4℃，予物理降温，口服“双氯芬酸钠”后热退，有黄脓痰，自感气短，胃纳一般。给予哌拉西林他唑巴坦注射剂（4.5gq8h静滴），阿奇霉素注射剂（0.5gqd静滴）。2稍咳，有黄脓痰，稍感气短，胃纳一般。盐酸氨溴索注射液（150mg静滴qd），异丙托溴铵吸入液（500ug雾化吸入q12h）。3体温较前下降，今晨腋温37.2℃，咳嗽减轻，无黄脓痰，无胸闷气急。查体：两肺无干湿罗音血常规：WBC7.31×109/L，中性粒细胞72.2%，D二聚体1.59ug/ml，真菌D-葡聚糖10pg/ml，血红细胞沉积率62mm/h。肝功能：白蛋白33g/L，C反应蛋白74mg/L，糖类停用异丙托溴铵吸入液抗原CA1995.34U/ml，癌胚抗原2.24ng/ml，烯醇化酶15.47ug/L。4体温最高38℃，仍有咳嗽、咳黄脓痰，痰不易咳出，胸闷气急症状减轻，胃纳睡眠可，大小便正常。查体：右上肺呼吸音低，未闻及明显啰音。复查胸部CT显示右肺炎症较前进展。痰涂片示查见铜绿假单胞菌，未查见真菌。给予亚胺培南西司他丁注射剂（1gq8h静滴），甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂（20mgqd静滴），法莫替丁注射液（20mgqd静滴），停用哌拉西林-他唑巴坦、阿奇霉素注射剂、停盐酸氨溴索。6咳黄色脓痰，无胸闷气急，体温较前下降，胃纳可，有轻度腹泻，小便正常。右上肺呼吸音低，未闻及明显啰音胸腺肽注射剂（10mgqd），酪酸梭菌活菌片（40mgq8h）10咳嗽好转，黄脓痰渐少，体温基本正常，无胸闷气急，胃纳睡眠可，查体：右上肺呼吸音稍低，无啰音。痰涂片未查见细菌，查见孢子，查见草绿色链球菌、白色念珠菌、非致病性奈瑟菌，未生长流感嗜血杆菌。甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂改为甲泼尼龙片（12mgqd口服），余治疗不变。12咳嗽减轻，痰较前转白，无发热，无胸闷气急。查体：右肺呼吸音低，未闻及明显啰音。血培养未见异常。痰培养见白色念珠菌。给予氟康唑胶囊150mg，q12h口服，甲泼尼龙片8mg，qd口服，法莫替丁注射液改为法莫替丁胶囊20mg，qd口服，将胸腺肽改为胸腺五肽10mg皮下注射。14咳嗽减轻，偶有少许黄痰，体温正常，无胸闷气急。查体:右肺呼吸音低。WBC5.45×109/L，中性粒细胞57%。辅助检查：复查胸部CT示右肺炎症较前相仿予以出院三、治疗方案分析1．抗感染治疗COPD急性加重时气道内细菌负荷增加，气道内炎性介质亦明显上升。抗菌药物治疗后气道内炎症介质和髓过氧化物酶（MPO）水平在细菌清除者明显下降，细菌未清除者则维持在原有水平，说明抗菌药物清除细菌同时也抑制了气道炎症，对COPD加重期的治疗是有利的。预测AECOPD患者是否需要抗菌药物治疗，最简便的方法是观察痰的颜色。痰色变为黄色或绿色（脓性）提示气道内细菌负荷增加，需要抗菌药物治疗。抗菌药物种类可根据COPD加重期严重程度、相应的病原菌分层、结合当地耐药菌流行情况及有无铜绿假单胞菌感染危险因素等选择，疗程一般为5-10天。如对初始治疗方案反应欠佳，应及时根据细菌培养及药敏实验结果调整抗菌药物。本例患者抗感染治疗用药方案调整为美洛西林→哌拉西林他唑巴坦+阿奇霉素→亚胺培南西司他丁→氟康唑胶囊，根据临床治疗效果、病原学调查结果调整药物。根据指南，COPD急性加重期患者常见致病菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，同时长期应用广谱抗生素和糖皮质激素易激发深部真菌感染，应密切观察真菌感染的临床征象并采用防治真菌感染措施。入院时，WBC、NEU%均高于正常值，体温偏高，首先考虑为耐药G-杆菌感染，以肠杆菌科细菌可能性大。入院时给予对β-内酰胺酶稳定，对细菌细胞膜穿透力较强的β内酰胺酶抑制剂哌拉西林他唑巴坦，同时静脉给予阿奇霉素，规范治疗5天后，患者病情缓解不明显，体温最高38℃，仍有咳嗽、咳黄脓痰，痰不易咳出，痰涂片示查见铜绿假单胞菌，复查胸部CT示右肺炎症较前进展。由于哌拉西林他唑巴坦和阿奇霉素已联用5ｄ，患者体温无明显下降，医师与药师商议后采取抗菌药物升阶梯治疗，予亚胺培南西司他丁0.5ｇ静脉滴注q8h。考虑患者目前免疫功能较差，为避免感染继续加重，应用氟康唑胶囊口服抗真菌治疗。氟康唑为吡咯类抗真菌药，抗菌谱较广，对治疗口咽部和食管念珠菌感染、播散性念珠菌感染有效。治疗口腔念珠菌感染一般第一日200mg，以后每日100mg一次顿服，疗程至少2周。4天后患者咳嗽减轻，偶有少许黄痰，无发热，无胸闷气急。血象恢复正常。查体:右肺呼吸音低。证明抗感染治疗有效。2．解痉平喘支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌，扩张支气管和缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力。与口服剂相比，吸入剂不良反应小，因此多首选吸入治疗。该患者入院第2日，咳嗽、喘息明显，故按需临时给予抗胆碱药异丙托溴铵吸入液500ug雾化吸入q12h。异丙托溴铵具有持续时间长，不良反应少，定量吸入时开始作用时间比短效β2受体激动剂慢的特点，主要作用于中央气道。3．抗炎治疗糖皮质激素在COPD加重期中的疗效已被肯定，GOLD和我国修订版COPD诊治指南中均推荐住院治疗的AECOPD患者及基础FEV150%预计值的院外治疗COPD加重期患者应在应用支气管舒张剂的基础上全身应用糖皮质激素。GOLD推荐口服泼尼松龙30～40mg/d，连用7～10d。住院患者如不能口服，可静脉给予甲泼尼龙40mg/d。本例患者属于后者，需注意的是采用高剂量激素治疗或延长给药时间不能增加疗效，反而会增加不良反应。该患者在甲泼尼龙注射剂20mg/d治疗第6天改为甲泼尼龙片12mgqd，治疗第8天改为甲泼尼龙片8mg/d，口服直至出院。4．预防消化道损伤对于大剂量应用糖皮质激素时，为预防胃黏膜损害，应给予预防性应用胃黏膜保护剂，以减少消化道溃疡、出血的风险。本患者入院后静脉给予甲泼尼龙20mgqd，同时给予法莫替丁20mg护胃，用法用量均合理。5.止咳祛痰COPD患者气道内产生的大量黏液分泌物，可导致继发感染，并影响气道通畅，应用祛痰药有利于气道引流通畅，改善通气。患者入院时咳黄脓痰，为促进痰液排出，予盐酸氨溴索祛痰，治疗4天后痰量减少，给予停药。四、药学监护1．药物不良反应监测过敏反应哌拉西林他唑巴坦易出现过敏反应，用前应做皮肤过敏试验，阳性者禁用。同时在用药过程中，应密切观察患者症状变化，警惕迟发型过敏反应的发生。2．电解质监测患者入院后静脉应用糖皮质激素甲泼尼龙可加速钾排出，利尿药呋塞米可影响体内电解质水平，故住院期间应密切监测电解质；而出院带药沙美特罗替卡松干粉吸入剂为糖皮质激素及β2受体激动药的复合制剂，很有可能发生低血钾。3．预防糖皮质激素的不良反应长期应用糖皮质激素可能出现肾上腺皮质功能不全、骨质疏松、电解质紊乱等全身不良反应，故尽量使用最小有效剂量，达到满意效果后，逐渐减量，改为口服维持治疗。4．神经毒性亚胺培南西司他丁钠易透过血-脑脊液屏障，与神经递质γ-氨基丁酸竞争受体的结合，提高中枢神经系统兴奋性而导致癫痫发作。