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药物临床试验方案设计规范南京医科大学第一附属医院翁亚丽临床研究方案设计的基本原则《赫尔辛基宣言》(2000年)我国《药物临床试验管理规范》（GCP）（2003年）我国《新药临床研究指导原则》《中华人民共和国药品管理法》（2002年）我国《药品注册管理办法》（2002年）WHO的GCP指导原则（1993年）ICH-GCP指导原则（1997年）临床试验方案包括的内容试验题目要求：能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型、临床试验的分期和研究目的格式：“XX药与XX药对照治疗XX（病症）的有效性和安全性的随机、双盲、多中心XX期临床试验方案”。举例：利福昔明胶囊与氧氟沙星胶囊对照治疗成人急性肠道感染的有效性和安全性的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验方案”。试验目的，试验背景，药物的组方，适应症，国内外临床研究现状，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能的药物不良反应、危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址、国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平设计方案的类型：平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等随机化分组方法：完全随机化分组、分层随机分组组、配对或配伍随机分组等盲法的形式单盲、双盲、三盲或第三者盲多中心还是单一中心试验。受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法入选标准：用清单的方式列出疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限）入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求其它相关的标准，如年龄、性别等患者签署知情同意书应作为入选的标准之一排除标准可能影响研究结果的评估从保障受试者安全角度考虑估计不能依从方案步骤或准时随访者剔除标准：从研究者和受试者两方面考虑。如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。受试者纳入后发现不符合入选标准者；受试者发生严重不良事件；受试者依从性差或不能遵守试验要求者；从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试验；受试者自己要求退出；病人怀孕；试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本研究的其他治疗方法者；试验期间同时参加其他临床研究者；申办者要求中止试验；研究者认为需要中止试验；脱落病例定义所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。处理当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中，并通知申办者。原因对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、失访（包括受试者自行退出）、被申办者中止和其他。试验用药品的剂型剂量给药途径给药方法给药次数疗程合并用药的规定对包装和标签的说明以药代动力学和药效学研究作为理论基础分别叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。所有试验药品均应有药检部门的检验报告。明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称、数量、服法、贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。对照药的种类：安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药安慰剂对照的试验应该采用优效性设计。安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。应符合安慰剂制备要求，安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，常用于轻症或功能性疾病患者。阳性对照可以采用等效性、非劣性设计或优效性设计。阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。且与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的同一类药物。有时可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物。阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等临床和实验室检查的项目应围绕试验药主要疗效指标和次要疗效指标设计，并需考虑安全性评估指标。试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者眼药的依从性如何。研究用药由研究单位统一保存。应有药品保管的温度、环境要求等。临床观察、随访和保证受试者依从性的措施中止临床试验的标准，结束临床试验的规定受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析主要指标选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准数量应严加控制如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。主要终点评价消化性溃疡疗效观察指标——胃镜抗乙肝病毒药物主要疗效指标HBVDNA105copies/mL或log10HBVDNA下降≥2的发生率HBeAg血清转换的发生率（HBeAg消失和抗HBeAb出现）次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。抗乙肝病毒药物HBV-DNA阴转率(103拷贝/毫升)HBeAg消失率HBsAg消失或/和抗HBsAb出现的发生率ALT复常率联合应答率：HBeAg消失+HBVDNA105拷贝/mL或log10HBVDNA下降≥2+ALT复常次要指标与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义疗效综合指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。有效性评价也可采用4级评定标准痊愈（Cure）：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。显效（MarkedlyImprovement）：以上4个方面之一未恢复正常。进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。无效（Failure）：治疗3天后无变化或恶化不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归对不良事件均按5级标准评定是否与药物有关。1-与药物有关2-很可能与药物有关3-可能与药物有关4-可能与药物无关5-与药物无关不良反应率以1＋2＋3的病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母不良反应评价5级标准改为7级标准。1，2，3，4与上同，5改为很可能与药物无关，6为与药物无关，7为不可评价严重不良事件的处理必须明文规定发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会、申办单位等有以上单位联系人和联系电话、传真等内容立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。随访未缓解的不良事件，所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定严重不良事件按照国际规定包括以下几种：·死亡。·威胁生命。·致残或丧失部分生活能力。·需住院治疗。·延长住院时间。·导致先天畸形。试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定生物统计学专业人员盲底将一式二份分别存放在研究者和申办单位，并准备相应编码的应急信件。紧急揭盲随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅一旦揭盲，该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理处理结果通知临床监查员研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择//1样本含量估计根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关主要指标的性质（定量指标或定性指标）研究总体参数的估计值（由文献或预试验得到）临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误概率等。统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择//2统计分析数据的选择意向性分析（ITT，intention－to－treat）：对所有经过随机化分组、分配了随机号的全部病例，成为愿意治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。符合方案数据分析（PPP：Per－ProtocolPopulation）：所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在80%-120%）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择//3统计分析计划根据研究目的、研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择明确统计检验的单双侧性、统计学意义的显著性水平、不同性质资料的统计描述和假设检验方法，以及将采用的统计分析软件名称等主要分析内容应包括病例脱落分析、基线值的同质性分析、有效性分析和安全性分析这几个方面。数据管理和数据可溯源性的规定//1CRF一式三份（无碳复写）将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库。所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份录入。有疑问表格通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。数据管理和数据可溯源性的规定//2锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。如果是双盲临床试验将采用两次揭盲的方法进行揭盲。第一次揭盲在数据锁定后，交统计分析人员进行统计分析时第二次揭盲在完成统计分析后，并由统计分析人员写出统计分析报告时进行。经揭盲后的统计分析报告文本试验的主要研究者写出研究报告。试验相关的伦理学必须遵循赫尔辛基宣言（2000年版）中有关临床试验研究规范、法规进行伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验签署知情同意书临床试验预期的进度和完成日期试验结束后的随访和医疗措施各方承担的职责及其他有关规定参考文献各期临床试验方案设计要点I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。I期临床试验方案应包括依次进行的三部分单次给药耐受性试验方案单次给药药代动力学试验方案连续给药药代动力学试验方案单次给药耐受性试验设计与研究方法要点一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的