搜索
Verrillin高功能核心的合成亚历克斯特曼和以马内利A.西奥多拉基斯*加州圣地亚哥大学化学与生物学系9500吉尔曼驱动MC：0358，拉霍亚，加利福尼亚州92093-0358，美国etheodor@ucsd.edu2013年3月29日收到ABSTRACT据报道，呋喃overrillin是，一种有效的立体选择性合成（5），verrillin的高度官能化的芯（1），合成策略是基于之前17到10元环大环双环建设内酯。此外还研究了C4甲基对呋喃反应的影响。柳八放珊瑚和软珊瑚提供的多元化的数组二萜和C4-罗布泊二萜的生物合成物是从14元西松骨架得出的。其中，verrillin（1），bielschowskysin（2），inelegano内酯（3）和plumarellide（4）被一个突出显示组合，通过错综复杂的过程使结构紧密并充分的生物活性化（如图1）.例如，bielschowskysin（2），一个繁杂的六环cembrenoid，被发现具有抗恶性肿瘤和显著抗疟活性（IC50ca.10微克/毫升）。此外，关于强效的细胞毒性数据2，已被报道，癌症（EKVX，GI50ca.0.01μM）和肾细胞癌（CAKI-1，GI50ca.0.50μM）0.3。沿着这些路线，inelegano内酯（3）显示对P-388肿瘤细胞毒性很强（ED503.82微克/毫升）。另一方面，用溶血活性为50％的plumarellide（4）能使小鼠血红细胞的溶血在140μM5，而，verrillin的生物活性（1）还未被研究。这些多环西柏烯类物质共享的共性是6-14元的氧化环收缩，整个C7和C11碳原子结合从而西松环化而得到verrillane的芯（如图2）随后整个C6和C12或C6和C14环收缩，中心将分别产生bielschowskyane（9）的芯和和plumarane的芯（7）。另一方面，氧化去甲基其次是亲核环收缩在C4和C13中心可组装成inelegane的芯（8）。尽管一些对合成bielschowskysin（2）和plumarellide（4）方法已被人熟知，但没有得到一个真正的西松支架的有关碳连接和氧化的模式。受挑战的启发，我们通过我们的努力对意向物质5进行合成，其中包含一个适当官能团verrillane的芯（如图2）。在本文中简称furanoverrillin，化合物5代表朝向verrillin的合成分支节点（1）和其更复杂的类似物质。方案1:突出furanoverrillin（5）的键断开和标识的基本合成片段。我们设想的稠合双环的存在于我们目标的建造内酯，可以通过配埃申莫瑟断裂-克莱森重新整理。此断开揭示烯丙醇13和市售酰胺缩醛12作为耦合伙伴。该加合物与醛11克莱森烷基化可以再创建所需的C12-C13的连接，以及提供重要的C13氧化存在于这个家族的化合物。钯（0）偶联可以被用来加入呋喃衍生物10通过创建C6-C7键，而根据野崎-桧山岸（NHK）的条件macrocylization能得到最终C1-C2联动。furanoverrillin（5）的合成展开形成内酯17（计划2）。糠醇14被重新安排，以微波辐射下一个环戊烯酮衍生物，TBS保护和区域选择性碘化后，14引起碘烯酮15（3步，40％总收率）。亲核加成到与羰基甲基溴化镁，得到叔醇13作为以良好的收率单一非对映体（52％）。13个令我们满意，关键埃申莫瑟-克莱森重排12进展顺利，在非对映选择性方式，以得到酰胺16（70％收率）。将粗酰胺16用过量的酸处理导致了TBS基团和所得到的醇的环化的酰胺羰中心的快速切割，以产生内酯17在91％的产率（方案2）。17的去质子化与新鲜制备将LiHMDS接着迅速加入先前所描述的醛11提供醇18如C13非对映体的1:1.7混合物（方案3）。这些异构体，18a和18b，通过柱层析分离，并在随后的操作分开使用，新安装的酒精和功能TBS保护使得反应明显缓慢和低收益。在室温温度下，保护仲醇18a和18b与氯甲基甲醚的反应也变慢。然而，在微波辐射条件下于80℃10分钟，成功地得到理想的甲醚保护的醇。用PPTS在乙醇此粗物质的选择性TBS的脱保护下，得到伯醇19a和19b（约71％产率，2步）。甲基糠基锡烷10的合成中是完成如方案4所示。市面有售的呋喃衍生物26被降低得到的物质，与在氧化用微波照射下，二氧化锰催化后产生的醛27（2步，85％产率）的相应的伯醇相同。一个瞬时保护的醛27与三甲基氯化锡得到的产率65％锡烷10斯坦-尼乳液，以类似的方式，醛28转化成锡烷29。我们的懊恼，锡烷10与先前建立的反应条件（PD（PPH3）4/CuI）下伯醇19A和19b的耦合并不成功。然而，试剂交换催化PD2（DBA）3和干净三苯得到化合物20a和20b在65％的平均收益率（计划3）。阿佩尔溴化条件23被雇用的醇20a和20b转换为它们相应的溴化物22a和22b（ca.84％收率）。最终的大环化事件，将创建的10-元大环化合物也被证明是比前面描述的导致产品的复杂混合物更成问题。改变溶剂从THF中DMF25大大提高了出来，得到反应furanoverrillin（5），含有所需verrillin立体化学C13，与在30％合并收率其C13的R-异构体部24a一起。大环化的非对映选择性为4/1的反/顺式相对于C2醇的定向C1异丙烯。化合物5和24a分别用三乙基硅烷和三氟乙酸，进行标准的C2的脱氧条件下，以产生脱氧产物30a和30b在低于预期的产率（ca.40％产率）（方案5）。在微波条件27下酸诱导甲醚脱保护，得到相应的醇32a和32b中的72％的平均产率。在这项研究中，我们转换22a和22b到24a和5据观察有少量产物（方案3）。这可能是由于这些化合物的固有倾向经受碳阳离子的重排在C2中心，如先前对于某些C2羟基呋喃西松烯内酯类和伪随报做半萜内酯。由于它的高电子密度，另一种解释是要考虑呋喃环变成氧化分解敏感为了检验这一假设，我们用的不是它的甲基化模拟27，而是用非甲基化糠醛28重复上述的顺序。为此，我们加上先前合成糠醛锡烷，10用醇19a和19b，得到21a和21b可比产率约65％。阿佩尔条件下，也再次顺利得到溴化物23a和23b，并且有相同的产率（大约84％收率）。当优化NHK条件，然后施加使用DMF作为溶剂，完全转化为所希望的也不呋喃verrillin化的中间体25a和25b中观察到良好的产率（大约60％收率）。在C2中心使用三乙基硅烷和三氟乙酸也干净利落生产脱氧中间体31a和31b，并且产量明显提高。最后，酸性条件下除去MOM基27，创建醇33a和33b类似物的产率（约72％）。随着条件的改善，非呋喃verrillin衍生物的反应产率惊人提高，然后获取X射线结构的化合物25B和33B这证实了提出的立体作业。总之，我们提出此非呋喃verrillin化的立体选择性合成（5），对verrillin合成一个分支节点（1）和相关的多环西松烯内酯。我们的方法，使官能团verrillin完全核大环之前，需要依靠引进的C7-C11环戊烯环。我们观察到的C4甲基基团在呋喃环存在条件下，增加了其对易感氧化分解。反过来，这也证明了C4的甲基基团在多环西松烯内酯隔离迄今的大量氧化重排的作用中占主导。在第一次，所描述的策略产生，在整个碳骨架verrillin化并允许进一步的官能朝向verrillin（1）和结构上相关的天然产物转变。致谢，我们非常感谢美国国立卫生研究院（NIH）的资金支持这项工作通过授权号R01GM081484。我们感谢美国国家科学基金会资助的仪器：CHE9709183和CHE0741968。我们也感谢Dr.AnthonyMRSE（UCSDNMRFacility），苏永轩（UCSDMSFacility）和Dr.ArnoldL.Rheingold和柯蒂斯博士E.摩尔（加州大学圣地亚哥分校的X射线设备）。我们也感谢在合成早期阶段的中间，DanayaPratchayanan和华成Adisayathepkul（加州大学圣地亚哥分校，暑期大学生实习）他们的努力和付出。支持信息，详细的实验步骤，光谱表征、1H的副本和13CNMR数据，可通过互联网提供免费的资料。(1)(a)Roethle,P.A.;Trauner,D.Nat.Prod.Rep.2008,25,298–317.(b)Li,Y.;Pattenden,G.Nat.Prod.Rep.2011,28,429–440.(c)Li,Y.;Pattenden,G.Nat.Prod.Rep.2011,28,1269–1310.(2)Lakshmi,V.;Kumar,R.Nat.Prod.Res.2009,23,801–850.(3)Marrero,J.;Rodriguez,A.D.;Baran,P.;Raptis,R.G.;Sanchez,J.A.;Ortega-Barria,E.;Capson,T.L.Org.Lett.2004,6,1661–1664.(4)Duh,C.Y.;Wang,S.K.;Chia,M.C.;Chiang,M.Y.TetrahedronLett.1999,40,6033–6035.(5)Stonik,V.A.;Kapustina,I.I.;Kalinovsky,A.I.;Dmitrenok,P.S.;Grebnev,B.B.TetrahedronLett.2002,43,315–317.(6)Rodriguez,A.D.;Shi,Y.P.J.Org.Chem.2000,65,5839–5842.(7)Saitman,A.;Sullivan,S.D.E.;Theodorakis,E.A.TetrahedronLett.2013,54,1612–1615.(8)(a)Doroh,B.;Sulikowski,G.A.Org.Lett.2006,8,903–906.(b)Miao,R.;Gramani,S.G.;Lear,M.J.TetrahedronLett.2009,50,1731–1733.(c)Nicolaou,K.C.;Adsool,V.A.;Hale,C.R.H.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,5149–5152.(d)Farcet,J.;Himmelbauer,M.;Mulzer,J.Org.Lett.2012,14,2195–2197.(e)Jana,A.;Mondal,S.;Hossain,M.F.;Ghosh,S.TetrahedronLett.2012,53,6830–6833.(9)(a)Li,Y.;Pattenden,G.TetrahedronLett.2011,52,2088–2092.(b)Palframan,M.;Pattenden,G.TetrahedronLett.2013,54,324–328.(10)Saitman,A.;Rulliere,P.;Sullivan,S.D.E.;Theodorakis,E.A.Org.Lett.2011,13,5854–5857.(11)(a)Wick,A.E.;Felix,D.;Steen,K.;Eschenmoser,A.Helv.Chim.Acta1964,47,2425–2429.(b)Castro,A.M.M.Chem.Rev.2004,104,2939–3002.(12)(a)Okude,Y.;Hirano,S.;Hiyama,T.;Nozaki,H.J.Am.Chem.Soc.1979,99,3179–3181.(b)Takai,K.;Kimura,K.;Kuroda,T.;Hiyama,T.;Nozaki,T.TetrahedronLett.1983,24,5281–5284.(c)F€urster,A.Chem.Rev.1999,99,991–1045.(13)Kruger,G.;Harde,C.;Bohlmann,F.TetrahedronLett.1985,49,6027–