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苯乐来（扑炎痛）的合成一、药物概述贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛、解热安、苯乐安。化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。分子式：C17H15NO5性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶于热醇中。本品为对乙酰氨基酚与乙酰水杨酸的酯化产物，是一种新型抗炎、解热、镇痛药。用法及用量类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次；或每次2g，1日3-4次。一般解热、镇痛：每次0.5-1.5g，1日3-4次。儿童：3个月～1岁，每千克体重25mg，1日4次；1～2岁每次250mg，1日4次；3-5岁，每次500mg，1日3次；6-12岁，每次500mg，1日4次。幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3～4次。体内过程：口服吸收迅速，t1/2约1小时，主要在肝内代谢。对胃的刺激性较小，毒性低，作用时间长。不良反应和注意可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者慎用。规格片剂：每片0.5g。是否医保用药：非医保是否处方药：非处方功能主治[1]临床主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。为阿司匹林和扑热息痛的酯化产物，是一前药,进入人体后，经过代谢产生阿司匹林和扑热息痛而发挥药效。不但保留了阿司匹林较强的解热镇痛抗炎抗风湿作用，又保留了扑热息痛的解热镇痛作用，并且由于在人体中主要在肝脏代谢，因而避免了游离羧基对胃的刺激，克服了阿司匹林对胃的刺激较大这一缺点，减少了阿司匹林在抗炎抗风湿时造成的胃溃疡、胃穿孔、胃出血等不良反应。该药毒副作用低，在体内作用时间长，适合儿童使用，故该药具有较高的应用价值。二、实验目的和要求1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。三、实验原理[2]四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1.主要仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个仪器名称数量/个球形冷凝管1磁力搅拌器11000ml烧杯1150ml三颈瓶225ml恒压滴液漏斗1克氏蒸馏头1干燥管1温度计2真空接引管1真空泵1直形冷凝管1100ml圆底烧瓶1布氏漏斗150ml烧杯2100ml吸滤瓶1排气导管1胶头滴管2搅拌器1电子天平1研钵1毛细管1普通漏斗22.主要试剂反应物的规格和配比原料名称登录号规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林50-78-2药用9g0.051氯化亚砜7719-09-7CPbp.78.8℃5ml0.051吡啶110-86-1CP1滴扑热息痛103-90-2药用8.6g0.571.13氢氧化钠1310-73-2CP3.3g0.0781.55丙酮67-64-1ARbp.56.5℃6ml氯化钙10043-52-4CPbp.160℃一管主要原料和产物的物理性质名称性状熔沸点（℃）溶解性阿司匹林白色结晶或结晶性粉末135-140易溶于乙醇，能溶于三氯甲烷或乙醚，微溶于水或无水乙醚中，溶于氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中并同时分解乙酰水杨酰氯淡黄色透明液体44-49未知扑热息痛白色结晶或结晶性粉末168-172易溶于热水或乙醇，溶解于丙酮，略溶于水扑炎痛白色结晶状粉末174-178不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿和丙酮药物名称制造商规格生产日期生产批号阿司匹林扑热息痛氯化亚砜氢氧化钠吡啶丙酮氯化钙五、本次实验方法和步骤1，实验流程图取9g的阿司匹林研碎加入到三颈瓶中启动磁力搅拌器，搅拌至无气体逸出往三颈瓶中加入氯化亚砜、吡啶，并搭好回流冷凝装置，和尾气吸收装置撤掉回流冷凝装置，改装为减压蒸馏装置蒸除过量的氯化亚砜待温度为10~15℃时缓慢滴入氢氧化钠溶液将之前的产物倒入滴液漏斗中，待温度降到8~12℃时慢慢滴入往三颈瓶中加入扑热息痛、加入50ml水搭好反应装置将产物冷却，加入无水丙酮，混匀密封备用反应完后，抽滤，水洗到中性，烘干，得粗品待温度升到20~25℃时，启动磁力搅拌器1.5~2h约20min滴完后撤去冰水乙醇溶解重结晶得精品2，实验步骤及现象记录操作时间操作步骤实验现象现象解释结果：六、其他合成路线和方法改进方法一：[3]方法二：[1]七、问题和讨论1.实验一的搅拌怎么弄？答：实验一的反应为放热反应，通过搅拌可以直接加速反应发生，施放出热量，从而使温度达到75℃而不用油浴。2.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？答：加多了氯原子容易和酚羟基的氢原子结合，脱去HCl而形成三元环内酯。吡啶过多可以结合产生的HCl，促进反应的进行3.该实验方案的不足有哪些？答：本实验的不足：○1扑炎痛的收率低○2以丙酮为溶剂，反应时间长，成本高4.由羧酸制备酰氯常用哪些方法？答：亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷5.为什么该实验要在无水操作下进行？答：产物酰氯及氯化剂遇水均易分解，故反应需在无水条件下进行。6.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？答：两种具有生物活性的化合物的通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应.减小两种药之间的毒副作用7.无水操作反应及反应中产生有害气体的常用吸收方法有哪些？答：（1）.收集法。即将尾气直接收集起来的装置。如用气球将尾气直接收集起来。（2）.转化法。即将尾气转化为另一种或几种无污染或污染性小的物质。如将CO燃烧使之转变成CO2。（3）.重复使用法。（4）.吸收法。即利用能同尾气反应的某种溶液进行化学吸收。八、结论九、参考文献1.张丽著.《解热镇痛贝诺酯的合成工艺优化》.《医药与卫生》.年卷期3572.尤启东主著.《药物化学实验与指导》.北京.《中国医药科技出版社》.2000,111~1133.陈旭冰等著.《贝诺酯的合成工艺改进》.《大理学院学报》.2009年6月第八卷第6期12~14