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专业综合实验报告扑热息痛胶囊板蓝根颗粒姓名：吴彦士学号：08030111045专业：生化制药班级：0831班分组：第12组指导教师：谢光杰王良波康熙完成日期：2010-6-10（一）扑热息痛胶囊-----对乙酰氨基酚一：摘要1.简介扑热息痛胶囊：以苯酚为原料制得主药对乙酰氨基酚。是一种常用的退热和止痛药物，常用于发烧、头痛和其他轻微疼痛。它是许多感冒药和止痛药的主要成分。扑热息痛为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效，无明显抗炎作用。按标准计量服用对乙酰氨基酚是相当安全的，但是由于其疗效广泛，故意或偶然的过量服用也是常见的。与非甾体类抗炎药物相似，但是与鸦片类药物不同，对乙酰氨基酚不会使人精神愉快或是改变心情。对乙酰氨基酚和NSAID类药物不会有令人上瘾和产生依赖性的危险。对乙酰氨基酚的分子式非手性的，所以不会有旋光性。对乙酰氨基酚的两个英文名字都来自于他的化学名称“N-acetyl-para-aminophenol”（N-乙酰-对-氨基苯酚）和“para-acetyl-amino-phenol”（对乙酰氨基酚）。在某些文献中，对乙酰氨基酚被简记作“apap”。扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面2．基本信息名称：对乙酰氨基酚商品名：扑热息痛化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺又称：对羟基苯基乙酰胺；扑热息痛；对乙酰氨基苯酚；对羟基乙酰苯胺；醋氨酚常见商品名：醋氨酚；扑热息痛；泰诺止痛片；雅司达；泰诺林；泰诺；对乙酰氨基酚，退热净，索密痛，二醋洛尔，百服宁，必理通。英文名称：4-Acetamidophenol、paracetamol或acetaminophen。英文别名：Acetaminophen、4-Hydroxyacetanilide、APAP、p-Hydroxyacetanilide、Paracetamol（Acetaminophen）。质量标准：BP\USP。含量：99%-101%。CAS号：103-90-2。分子式：C8H9NO2。分子量：151.16。产品用途：解热正痛药。包装：每桶（箱）（编织袋）25公斤。结构：结构式见图CASNo.：103-90-2上游原料：苯酚对硝基苯酚醋酸酐活性炭亚硫酸氢钠无水碳酸钠铁粉盐酸3.基本性质性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦。熔点：168-172℃相对密度：1.293(21/4℃)溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。4.制取或来源方法1：苯酚亚硝化法。方法2：对硝基苯酚还原法。5.含扑热息痛的感冒药白加黑、新康泰克、日夜百服宁、感康、快克、泰诺、感冒灵、帕尔克常用感冒药等均含扑热息痛，这些药最好不要同时吃。此外，阿司匹林、止痛片、扑热息痛与庆大霉素、卡那霉素等也具有肾脏毒性。6.药动学口服后自胃肠道吸收迅速、完全(在高碳水化合物饮食后服药可能降低吸收)，吸收后在体液中分布均匀，约有25％与血浆蛋白结合。小量时(血药浓度＜60μg/ml)与蛋白结合不明显,大量或中毒量则结合率较高,可达43％。该品90～95％在肝脏代谢，主要与葡糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。半衰期β一般为1～4小时(平均2小时),肾功能不全时不变,但在某些肝脏疾患者可能延长,老年人和新生儿可有所延长,小儿则有所缩短。口服后0.5～2小时血药浓度可达峰值,剂量在650mg以下时血药浓度为5～20μg/ml,作用持续时间为3～4小时。哺乳期间妇女服用该品650mg,1～2小时报乳汁中浓度为10～15μg/ml;半衰期β为1.35～3.5小时。该品主要以与葡糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3％以原形随尿排出。7.用量用法每次口服０．２５～０．５ｇ，１日３～４次。１日量不宜超过２ｇ，疗程不宜超过１０日。儿童１２岁以下按每日每平方米体表面积１．５ｇ分次服。按年龄计：２～３岁，１６０ｍｇ；４～５岁，２４０ｍｇ；６～８岁，３２０ｍｇ；９～１０岁，４００ｍｇ；１１岁；４８０ｍｇ。每４小时或必要时再服１次。8.适应症状适用于缓解轻度至中度疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛以及偏头痛、痛经等。该品因仅能缓解症状，消炎作用无或极微，不能消除关节炎引起的红、肿、活动障碍，故不能用以代替阿司匹林或其他非甾体抗炎药治疗各种类型关节炎。但该品可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其他出血性疾病患者（包括应用抗凝治疗的病例），以及消化性溃疡、胃炎等。应用该品时必要时还须同时应用其他疗法解除疼痛或发热的原因。9.毒副作用白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、感冒灵、去痛片等均含扑热息痛，剂量约120—500毫克不等。但临床的广泛应用，出现了一些毒副反应，须引起大家的警惕。1、肝脏的毒副反应：长期服用或过量服用均可引起肝细胞坏死。扑热息痛引起肝细胞坏死是其直接对肝细胞的作用，可能是过量服用扑热息痛致使体内生成一种毒性代谢产物，当积存达到一定量时，造成肝脏甘胱谷肽耗竭，使肝脏解毒能力大大下降，毒性代谢产物破坏肝细胞，产生细胞变性和坏死。由于过量扑热息痛所致急性肝小叶中心性坏死，进展迅速者可发生暴发性肾功能衰竭并引起死亡。2、肾脏的毒副反应：过量扑热息痛所生成的毒性代谢产物同样可损害肾脏，造成肾细胞坏死，特别是合用水杨酸钠或咖啡因时，更易损伤肾脏。3、血液系统的毒副反应：长期过量扑热息痛，所生成的毒性代谢产物可直接作用于骨髓造血系统，构成破坏，还可能诱发血小板减少性紫癜或白血病。4、神经系统的毒副反应：如果小儿过量服用扑热息痛，还可引起中枢神经系统的中毒症状，主要出现大脑损害、神经功能减退、陷入昏迷等。少见，如发生过敏反应应立即停止服用。二．关键词：苯酚对亚硝基苯酚对氨基苯酚对乙酰氨基酚扑热息痛胶囊三．实验部分1.绪论：为得到对乙酰氨基酚我们采用了这种方法。由苯酚在硫酸和亚硝酸钠条件下，在0~5℃反应制得对亚硝基苯酚，再经还原得对氨基苯酚。最后经乙酰化得到对乙酰氨基酚。2．操作过程1)制取对乙酰氨基酚1．制取对亚硝基苯酚：取苯酚30g，亚硝酸钠39g，硫酸24ml(1:1)。将亚硝酸钠于烧杯中与冰水（摩尔比1:4）溶解，向烧杯中加入苯酚，并置于冰水浴中，放置在磁力搅拌器上充分搅拌，控制温度0~5℃。硫酸分次滴加，先慢后快，滴加时间2~3h。其中前两小时加入总量的40%，后一小时加入剩余量。反应一段时间后，溶液颜色由深到浅，反应结束。静置，抽滤，并水洗至ph=5，得对亚硝基苯酚58g。2.制取对氨基苯酚称量计算（对亚硝基苯酚与硫化钠摩尔比1:1.1），取Na2S·9H2O38.2g置于烧杯中，加水30ml溶解，控制反应温度38~50℃，1小时内分多次加入对亚硝基苯酚，加入完全之后并搅拌0.5小时，升温至70℃保持20min，冷却到40℃，用硫酸（1：1）调节ph=8，结晶，抽滤，得到对氨基苯酚粗品67g。3．精制对氨基苯酚：精制对氨基苯酚配料质量比:对氨基苯酚：硫酸：氢氧化钠：活性炭=1：0.477：0.418：0.418:0.1粗品对氨基酚溶解于水中再用硫酸调节为ph5~6，并加热至90℃加入适量活性炭加热至沸腾，保温30分后加入重亚硫酸钠，抽滤，冷却25℃以下用氢氧化钠溶液调节PH=8再过滤。得到3g固体产品和大量滤液。4．由对氨基苯酚制备对乙酰氨基苯酚：将得到的3g固体产品和适量滤液、55ml乙酸酐和2g亚硫酸氢钠加入到圆底烧瓶中，轻轻振摇成均相，于80℃水浴中加热回流1.5h，放冷没有析出晶体，只在烧杯底部一层浅黄色粉末。5．用滤液加热蒸发结晶将滤液置于烧杯中加热至沸腾，保持两小时，冷却、结晶，得到浅黄色粉末。2)制取扑热息痛胶囊1.空硬胶囊的制备；2.辅料的制备：按比例称取淀粉后加入主药，制成软材，过筛制粒，干燥、整粒，药物分装的到胶囊。3)工艺流程图苯酚亚硝酸钠1：1硫酸水亚硝化抽滤水洗甩干对亚硝基苯酚滤液“三废”处理对亚硝基苯酚硫化钠还原1:1硫酸中和pH=8结晶抽滤粗对氨基苯酚硫酸活性炭过滤调节pH=8过滤精制脱色重亚硫酸钠甩干对氨基苯酚精品酰化：酸酐酰化结晶过滤扑热息痛粗品对氨基苯酚精制：扑热息痛粗品溶解脱色抽滤冷却结晶干燥辅料扑热息痛精品胶囊3．实验结果：在实验的过程中，我们失败很多次，但经过我们不断的努力，终于制备出了一颗颗扑热息痛胶囊。四、总结经过这次制备扑热息痛的实验真是让我受益匪浅！在此，我对这次制备实验进行总结，总结在这个实验过程中的收获和不足，取之长，补之短，在今后学习和工作中有所受用。实验的第一天，指导老师并没有让我们直接去做实验，而是给我们制备任务以及合成药物名称和原料药名称，让我们自己动手查找资料，然后选出一条合理的合成路线。我们第12组中的每一个人都自己先去查找资料，然后我们再把资料综合在一起并进行讨论，最后决定以苯酚为原料的合成路线，因为我们都认为此路线比较成熟，有一定的实用价值。然后，我们再根据任务完成的量来估算出需求原料的用量，因为在制备合成中每一步的反应产率无法能正确计算出来，所以我们用通过估算得到原料的用量。我们四个人就分开去领取仪器和试品，就开始做制备实验了。扑热息痛的制备，第一步是制备对亚基苯酚，合成路线是以苯酚、亚硝酸钠、硫酸和水进行亚硝化，这一步在制备过程中很关键，它直接影响到后面的整个产品的产率。这步主要是控制温度的问题，很难把温度控制在适应的范围内（0~5℃），而学校给我们提供的冰不足够，加上亚硝化的时间比较长和滴放硫酸时会产生热量，导致实验过程中反应温度曾多次超出这个范围，从而影响了对亚基苯酚的产率，不过这个反应还是比较顺利的完成。接下来的是抽滤、调PH、然后用硫化钠还原对亚硝基苯酚制取对氨基苯酚，再经过一系列的反应终于合成了扑热息痛（看前面的合成步骤和流程图）。接着就是制备成软材，过筛制颗粒，干燥后装入空胶囊壳，即得。我们制备出来的扑热息痛胶囊的颜色太深，结果不是很令人满意，但我还是很喜欢，毕竟是我们亲手制取出来的物品。出现这种现象可能是存在以下的因素：加入的活性氮太少，导致脱色效果不太好；在亚硝化时，反应温度曾多次上升达8~10℃，超出适应的范围（0~5℃），引起了副反应；在酰化过程中，加入亚硫酸氢钠抗氧剂时，浓度过高；可能与抽滤时滤纸的放置有很大的关系；实验的复杂在于硝化的反应温度控制和多次的调节PH值……以前我们做过的实验比较多，但在这次制备扑热息痛实验学习中，让我受益颇多，这次实验让我养成了初步查找、整理资料，分析问题的能力。以前做过的实验，我们都是按照实验书所提供的步骤进行实验。但经过这一次，让我深深的懂得查找资料再去完成实验的重要性，查找到的资料是否合理将会直接影响实验的成功与否。同时也加深了对药物合成、化合物性及反应性能的理解，培养了我们正确选择合成较先进的方法，并且进一步熟练合成实验的基本操作，掌握了更多的知识。但是给我受益最深的还是做实验时认真对待的态度，因为对于操作程序中某些关键步骤而言，哪怕是作微小改变，都可能使实验前功尽弃，因为只有这样，才能做好每一个实验。在这次的制备实验中，自己的实验能力也不断提高，还有最重要的一点就是进一步学会与同学合作的精神。虽说制备扑热息痛实验是对前人实验的重复，但对我们来说也并非是一条容易的事，但它让我们在学习实验中获得相关的知识。这次制备让我收获多多，但在这过程中，我也发现存在的很多不足：我的动手能力不够强；加料时没有注意一些细节；趁热过滤前没有给仪器预热，所以结晶阻塞，导致浪费很多时间；使用一些药品时，不太注意它们的腐蚀性；控制不好反应温度，使产品受到很大的影响……还有实验的设备太少，很多同