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第二十章女性生殖系统鳞状上皮内瘤样变上皮内瘤样变指上皮层内细胞成熟不良、核异常及核分裂相增加。病变始于上皮基底层，严重时向上扩展，甚至占据上皮全层。女性生殖道鳞状上皮内瘤样变包括外阴、阴道及宫颈处的鳞状上皮内瘤样变。临床上三者或二者常同时并存。【病理学诊断与分级】上皮内瘤样变分3级(图20一1)：工级：即轻度不典型增生。上皮下I／3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂相少，细胞极性保存。Ⅱ级：即中度不典型增生。上皮下2／3层细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂相较多，细胞数量明显增多，细胞极性尚存。Ⅲ级：即重度不典型增生，包括原位癌。病变细胞几乎占据上皮下大于2／3或全层，细胞核异常增大，核质比例显著增大，核形不规则，染色较深，核分裂相增多，细胞拥挤，排列紊乱，无极性。第一节外阴鳞状上皮内瘤样变外阴鳞状上皮内瘤样变(squamousvulvarintraepithelialneoplasia，VIN)多见于45岁左右妇女。近年来VIN发生率有所增加，患者年龄也趋年轻化(35岁)。约50％的VIN患者伴有其他部位的上皮内瘤样变，多伴有宫颈上皮内瘤样变(Cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)。年轻患者的VIN常自然消退，但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。【病因】不完全清楚。但DNA检测发现VINIl和VINlll病变细胞DNA多为单倍体；利用显微分光光度计作多发性病灶DNA分析结果显示不同病灶起源于不同的干细胞(stemcell)；大的融合病灶可起源于单一的干细胞或是不同散在病灶的融合。HPV检测发现大约800／ooVIN伴有HPV(16型)感染。细胞病理学变化包括病毒蛋白在细胞核周形成晕圈，细胞膜增厚以及核融合。这些改变多发生在病变的表层细胞。其他的危险因素有性传播疾病、肛门一生殖道瘤样变、免疫抑制以及吸烟。【临床表现】VIN的症状无特异性，与外阴营养不良一样，仅表现为瘙痒或烧灼感，无明显体征。有时表现为丘疹、斑点或赘疣，单个或多个，融合或分散，灰白或粉红色；仅l／4患者的病灶为略高出表面的色素沉着。VIN可累及肛周组织。【诊断】确诊需依据病理学检查。对任何可疑病灶应作多点活组织病理检查。为排除浸润癌，取材时需根据病灶情况决定取材深度，一般不需达皮下脂肪层。若无明显病灶，可在涂抹3％～5％醋酸后，使用阴道镜观察外阴、会阴及肛周组织的血管情况，在血管不典型处取材，有助于提高活组织病理学检查的准确性。【治疗】VINl：可用①药物治疗：5％氟尿嘧啶(5一FU)软膏，外阴病灶涂抹，每日l次。②激光治疗：疗效较好，治疗后能保留外阴外观，尤其适用于累及小阴唇的病灶。VINll～Ⅲ：采用手术治疗，行外阴病灶切除或单纯表浅外阴切除。外阴两侧的病灶切除范围应在病灶外0．5～1．0cm处。【预后】外阴鳞状上皮内瘤样变治疗后的复发率为l0％～20％(多在未经治疗的部位)。在排除浸润癌后，可重复采用激光或手术切除复发病灶。第二节阴道上皮内瘤样变阴道上皮内瘤样变(vaginalintraepithelialneoplasia，VAIN)可能是阴道鳞状细胞癌(vaginalsquamouscellcarcinoma)的癌前病变，约5％VAIN(无论治疗与否)最后发展为浸润癌。多见于60岁以上妇女，VAINUl患者的平均年龄为53岁。多数VAIN患者曾患宫颈上皮内瘤样变(CIN)；1％～3％的VAIN同时并存CIN。提示VAIN可能是由CIN扩展而来，抑或为其卫星病灶。【病因】至今仍未明了。阴道上皮与外阴、宫颈上皮起源于共同组织一泌尿生殖窦，因此对致癌源的敏感性相同。人乳头瘤病毒(HPV)感染可能是诱发VAIN的主要原因。阴道上皮损伤(性交或使用阴道塞)愈合过程中可发生鳞状上皮化生(squamousmetaplasia)，HPV可感染化生的鳞状上皮，并在细胞内生长繁殖。其他危险因素有长期接受免疫抑制剂以及曾经接受放射治疗。【临床表现】阴道上皮内瘤样变多无症状。有时因HPV感染出现阴道分泌物增多伴臭味，或性交后出血。病灶多位于阴道上段，单个或多个，分散或融合，红色或白色。散在的病灶呈卵圆形，稍隆起，表面有刺状细突。【诊断】确诊需依据病理学检查。范围医`学教育网搜集整理较广泛的病灶需作多点活组织检查。应注意阴道穹隆部位，约28％的VAINⅢ患者在该处发现隐蔽的癌灶。阴道镜与碘试验定位取材可提高病理学检查准确率。阴道粘膜涂抹3％醋酸可使白色病灶显而易见。阴道脱落细胞检查也可作为阴道上皮内瘤样变的筛选方法。如发现异常细胞，应明确其是否来自宫颈和外阴。308妇产科学【治疗】VAIN的治疗应个体化。根据病变的范围、部位以及患者的一般情况选择治疗方法。VAIN的治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。1．非手术治疗用于50岁以下并希望保留性功能患者。(1)5一FU软膏：5一FU使病变上皮脱落，适用于病灶1．5cm和多中心病灶。每日涂抹1次，5日为l疗程，可连用6疗程。用药后在阴道和外阴皮肤涂抹凡士林软膏或锌氧软膏以保护医`学教育网搜集整理局部组织。有效率为85％左右。(2)C0。激光：极为有效，尤其适用于病灶小(1．5cm)，阴道顶端病灶以及广泛累及阴道穹隆的病灶。2．手术治疗多用于50岁以上患者，尤其是VAINlll。行阴道上皮病灶切除或全阴道切除术。手术时慎防损伤尿道、膀胱和直肠。第三节宫颈上皮内瘤样变宫颈上皮内瘤样变(CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程。随着分子生物学发展和临床研究深入，发现CIN并非是单向的病理生理学发展过程，而是具有两种不同的结局。一种是病变常自然消退，很少发展为浸润癌；另一种是病变具有癌变潜能，可能发展为浸润癌。CIN常发生于25～35岁的妇女，而宫颈癌则多见于40岁以上的妇女。【病因】流行病学调查发现CIN与性生活紊乱、吸烟密切相关。其他的危险因素包括性生活过早(16岁)、性传播疾病(尤其是HPV感染)、经济状况低下、口服避孕药和免疫抑制。目前研究较多的是HPV感染和CIN间的关系。宫颈组织学的特殊性是宫颈上皮内瘤样变的病理学基础。1．HPV感染90％以上CIN有HPV感染。早期HPV感染时，病变的宫颈上皮变成典型的挖空细胞(koilocystosis)。在这些细胞中可见大量的HPV_DNA和病毒壳抗原(capsidanti—gen)。HPV不适应在未成熟的细胞中生长，随着CIN病变严重，HPV复制减少，病毒壳抗原消失。但具有转录活性的HPV—DNA片段可整合到宿主细胞，导致宿主细胞的恶性转化。HPV感染多不能持久，常自然被抑制或消失。许多HPV感染妇女并无临床症状。临床上可见许多CIN(轻度宫颈鳞状上皮内瘤样变)自然消退。当HPV感染持久存在时，在一些其他因素(如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等)作用下，可诱发CIN。目前已知：HPV6、11、42、43、44属低危型，一般不诱发癌变；而HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56或58属高危型，高危型HPV亚型产生两种癌蛋白(oncoprotein)：E6和E7蛋白。癌蛋白可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白(抑癌蛋白如P53、RB等)相结合(E6蛋白与P53结合，E7蛋白和RB，Pl07和cyclinA结合)，导致细胞周期控制失常，发生癌变。CINl：主要与6、11、31、35有关，常为多亚型HPV的混合感染，病变由多克隆细胞增生而成、病灶常局限在宫颈阴道部。若为高危型HPV感染，则病变由单克隆细胞增生所致。CINll和Ⅲ主要与HPVl6、18和33有关。常为单一亚型HPV感染，病变由单克隆细胞增生而成，可扩展至宫颈管内。染色体杂合子丢失(10ssofheterozygosity，I。()H)研究发现：CINILOH发生率较低，而CINⅡ和Ⅲ常伴LOH。2．宫颈组织学的特殊性宫颈上皮是由宫颈阴道部鳞状上皮和宫颈管柱状上皮组成。’(1)宫颈阴道部鳞状上皮：由深至浅可分为3个带(基底带、中间带及浅表带)。基底带由基底细胞和旁基底细胞组成。免疫组织化学染色技术检测显示：基底细胞和旁基底细胞含有表皮第二十毫女性生殖系统鳞状上皮内瘤样变309生长因子受体(EGFR)、雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)。基底细胞为储备细胞，无明显细胞增殖表现。但在某些因素刺激下可以增生，也可以增生成为不典型鳞状细胞或分化为成熟鳞状细胞，但不向柱状细胞分化。旁基底细胞为增生活跃的细胞，偶见核分裂相。中间带与浅表带为完全不增生的分化细胞，细胞渐趋死亡。宫颈鳞状上皮3个带细胞的不同生物学特性，解释了宫颈上皮内瘤样变的细胞起源。(2)宫颈管柱状上皮：柱状上皮为分化良好细胞，而柱状上皮下细胞为储备细胞，具有分化或增生能力，一般病理切片中见不到。有关柱状上皮下储备细胞的起源有两种不同的认为：①直接来源于柱状细胞。细胞培养和细胞种植实验结果显示：人柱状细胞可以双向分化，即分化为CK7和CKl8阳性的分泌粘液的柱状细胞和分化为CKl3阳性的储备细胞；②来源于宫颈鳞状上皮的基底细胞。(3)移行带(transformationzone)及其形成：宫颈鳞状上皮与柱状上皮交接部称为鳞一柱状交接部或鳞一柱交接。根据其形态发生学变化，鳞一柱状交接部又分为原始鳞～柱状交接部和生理鳞一柱状交接部。胎儿期，来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长，至宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻，形成原始鳞～柱状交接部。青春期后，在雌激素作用下，宫颈发育增大，宫颈管粘膜组织外翻(假性糜烂)，即宫颈管柱状上皮及其下的间质成份到达宫颈阴道部，导致原始鳞一柱状交接部外移；在阴道酸性环境或致病菌的作用下，宫颈阴道部外翻的柱状上皮被鳞状上皮替代，形成新的鳞一柱状交接部，称为生理鳞一柱状交接部。原始鳞一柱状交接部和生理性鳞一柱状交接部之间的区域称移行带区。绝经后雌激素水平下降，宫颈萎缩，原始鳞～柱状交接部退回至宫颈管内。在移行带区形成过程中，其表面被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代。替代的机制有：①鳞状上皮化生：当鳞一柱交界位于宫颈阴道部时，暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响，柱状上皮下未分化储备细胞(reservecell)开始增生，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，而被复层鳞状细胞所替代，此过程称鳞状上皮化生(squamousmetaplasia)。化生的鳞状上皮偶可分化为成熟的角化细胞，但一般均为大小形态一致，形圆而核大的未成熟鳞状细胞，无明显表层、中层、底层3层之分，也无核深染、异型或异常分裂相。化生的鳞状上皮既不同于宫颈阴道部的正常鳞状上皮，镜检时见到两者问的分界线；又不同于不典型增生，因而不应混淆。宫颈管腺上皮也可鳞化而形成鳞化腺体。②鳞状上皮化：宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代，称鳞状上皮化(squamousepitheliza—tion)。多见于宫颈糜烂愈合过程中。愈合医`学教育网搜集整理后的上皮与宫颈阴道部的鳞状上皮无区别。移形带区成熟的化生鳞状上皮对致癌物的刺激相对不敏感。但未成熟的化生鳞状上皮代谢活跃，在一些物质(例如精子、精液组蛋白及HPV等)的刺激下，可发生细胞分化不良，排列紊乱，细胞核异常，有丝分裂增加，形成宫颈上皮内瘤样变。【临床表现】宫颈鳞状上皮内瘤变无特殊症状。偶有阴道排液增多，伴或不伴臭味。也可有接触性出血，发生在性生活或妇科检查(双合诊或三合诊)后出血。体征可无明显病灶，宫颈光滑或仅见局部红斑、白色上皮，或宫颈糜烂表现。【诊断】依靠病理学检查，一些辅助检查有助于提高病理学诊断的准确性。1．宫颈刮片细胞学检查为最简单的宫颈鳞状上皮内瘤样变的辅助检查方法，可发现早期病变。凡婚后或性生活过早的青年应常规作宫颈刮片细胞学检查，并定期复查(每1～3年1次)。应告诉患者宫颈刮片细胞学检查有一定的漏诊及误诊率。炎症可导致富颈鳞状上皮不典型改变，故应按炎症治疗3～6个月后再重复检查。有关宫颈细胞学检查的报告形式，目前国内采用两种分类法：巴氏5级分类