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1第三十五章抗菌药物概论抗菌药物对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(简称化疗)。化学治疗的目的是研究、应用对病原体有选择毒性(即强大杀灭作用)，而对宿主无害或少害的药物以防治病原体所引起的疾病。一、常用术语1.抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑2制作用。2.抗菌活性：是指药物抑制或杀灭病原菌的能力。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度(MIC)；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度(MBC)。3.抑菌药：是指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。4.杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素类、氨基甙类等。5.抗菌后效应(PAE)：抗菌药物与细菌接触一段时间，药物浓度下降至低于最小抑菌浓度或药物全部排出后，仍然对细菌生长繁殖继续有抑制作用，此现象称为抗菌后效应。PAE时间反映药物对作用靶位的亲和力和占据程度的大小。二、抗菌药作用机制1.抑制细菌细胞壁合成3细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，保护和维持细菌正常形态的功能。磷霉素、万古霉素、杆菌肽、青霉素与头孢菌素类抗生素能干扰细菌细胞壁合成的不同阶段，导致细菌细胞壁缺损，起到抑菌或杀菌作用。如青霉素等的作用靶位是胞浆膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)，表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。2.影响胞浆膜的通透性多粘菌素能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；制霉菌素和两性霉素等能与真菌胞浆膜中麦角固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。3.抑制蛋白质合成4细菌为原核细胞，哺乳动物是真核细胞，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，但它们的作用点有所不同。①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素。②四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素(链霉素等)。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。4.抑制核酸代谢：喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。三、细菌的耐药性细菌的耐药性又称抗药性，指细菌与药物多次接触后，敏感性下降甚至消失，5致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。1.耐药性产生机制产生灭活酶：灭活酶有两种，一是水解酶，如β-内酰胺酶。二是钝化酶，对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能钝化酶，氨基甙类被上述酶钝化后不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。靶位结构的改变：革兰阳性菌耐药，多为PBPs亲和性下降、数量减少或出现新的低亲和性PBPs等。增加代谢拮抗物：细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。改变细菌胞浆膜通透性：细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；其他革兰阴性杆菌细胞6壁小孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类耐药。2.避免细菌耐药性的措施要注意抗菌药合理应用，给予足够的剂量与疗程，必要的联合用药和有计划的轮换供药。此外，开发新的抗菌药，改造化学结构，使其有耐酶特性或易于透入菌体。四、抗菌药的合理使用1.抗菌药合理应用的基本原则严格按照适应证选药根据抗菌药药动学特点，制定合理给药方案针对患者情况合理用药2.抗菌药的联合应用联合用药的主要优点是：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗7效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。联合用药的指征①病原菌未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者⑤临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。联合用药可能产生结果两种抗菌药联合应用可获得无关、相加、协同和拮抗等四种效果。抗菌药物依其8作用性质可分为四大类：一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、；二类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类抗生素；四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。第一类和第二类合用常可获得协同作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。9第二类和第三类合用可获得增强或相加作用。第四类慢效抑菌药与第一类可以合用。例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。例1：下列联合用药中不合理的是[X型题]A青霉素+链霉素B红霉素+氯霉素C青霉素+红霉素D红霉素+林可霉素E庆大霉素+羧苄西林参考答案BCD例2：细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制是[X型题]A细菌产生β-内酰胺酶水解药物B细菌产生β-内酰胺酶与药物牢固结合CPBPs与抗生素亲和力降低10D细菌的细胞壁或外膜通透性改变参考答案ABCD第三十六章β—内酰胺类抗生素一、青霉素类(一)天然青霉素青霉素G(掌握)【药动学】不耐酸，口服被胃酸及消化酶破坏而失效，故须注射给药。在体内的作用维持4～6小时。在脑膜炎时，较易进入脑脊液，可以达到有效浓度。主要以原形经肾小管分泌而排泄，丙磺舒可与其竞争分泌，使其作用时间延长。【抗菌作用】对大多数G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有强大抗菌作用。G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌G＋性杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭11疽杆菌G－性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体对病毒、支原体、立克次体、真菌无效，对多数G-性杆菌不敏感。【作用原理】青霉素的作用靶位是细菌表面青霉素结合蛋白(PBPs)，其化学结构与合成粘肽的前体物的结构部分相似，竞争性地与转肽酶结合，抑制转肽酶，造成细菌胞壁缺损。此外可增加细胞壁自溶酶活性，敏感菌菌体内渗透压高，使水内渗，以致菌体膨胀、裂解、死亡。青霉素是一种繁殖期杀菌剂。对人体毒性小，不受脓液及坏死组织影响。【临床应用】是各种敏感菌所致感染的首选药。主要包括链球菌感染引起的咽炎、肺炎、败血症12等脑膜炎双球菌及其他敏感菌引起的脑膜炎螺旋体引起的钩端螺旋体病、梅毒等【不良反应及其防治】毒性很低，最主要是过敏反应。局部刺激：肌注可产生局部疼痛、红肿、硬结。过敏反应：最常见最严重反应。常见为一般过敏反应，如荨麻疹、发热、关节痛等。极少数病人可出现严重的过敏性休克，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状，可危及生命。过敏性休克的防治措施：详细询问病史对青霉素有过敏史者禁用，对其他药物有过敏史者慎用。做皮肤过敏试验初次用药或停药3～7天后再重复用药或更换批号时，均须13做皮肤过敏试验。一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌肉注射肾上腺素0.5～1mg，严重者可稀释后慢速静脉注射，同时加用大量氢化可的松，以及其他对症支持疗法。(二)半合成青霉素(熟悉)1.耐酸青霉素：青霉素V、非奈西林、丙匹西林。可口服，不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。2.抗金葡菌青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林。它们的共同特点为：①抗菌谱与青霉素G相同，但效力不如青霉素G；②耐酸、耐酶、可口服，对抗药金葡萄仍有效；③主要用于治疗抗青霉素的金葡菌感染。3.氨苄西林类：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林。特点为①抗菌谱广，对G＋性菌的作用不如青霉素G，对G－性菌作用14较强；②耐酸，不耐酶，可口服，对耐药金葡菌感染无效。4.抗绿脓杆菌青霉素羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林等。特点①抗菌谱广，对绿脓杆菌、变形杆菌作用强；②不耐酸、不耐酶，口服无效；③与庆大霉素合用有协同作用，但两药不能混合注射。磺基青霉素：磺苄西林，抗菌谱同羧苄西林酰脲青霉素：美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等。对绿脓杆菌有强大作用，对青霉素敏感菌作用与青霉素相似。5.主要作用于G－性菌：美西林、匹美西林。对G－性杆菌有作用，远超过氨苄西林；对G＋性球菌作用较差。二、头孢菌素抗菌作用特点与常用药物(掌握)15常用药物作用特点一代头孢噻吩头孢氨苄头孢唑啉(一)抗菌四特点：1.抗G＋性菌一代不如一代(四代除外)2.抗G－性菌和耐酶菌一代比一代强；3.抗绿脓一、二代无效，三代作用强；4.抗G＋、G－性菌四代最强。(二)三代抗菌三强(克雷伯菌首选，军团菌病无效)1.抗厌氧菌：拉氧头孢强2.抗淋球菌：头孢地嗪强3.抗绿脓：头孢他啶最强(三)药动特点：二代头孢替定头孢孟多头孢呋新三代头孢噻肟头孢哌酮头孢地嗪头孢他啶四代头孢匹罗161.透过三屏障：脑、胎、眼；2.肾毒性一代比一代低。【抗菌作用】抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，能与细胞壁上不同的青霉素结合蛋白(PBPs)结合。与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。【临床应用】第一代头孢菌素主要用于抗药金葡菌感染。第二代头孢菌素主要用于治疗G－性细菌感染。第三代头孢菌素用于治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。【不良反应】毒性低，常见者为过敏反17应，偶可见过敏性休克，青霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应。第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性。三、非典型的β－内酰胺类(一)β－内酰胺酶抑制剂(熟悉)克拉维酸氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶不可逆竞争性抑制剂，与酶发生牢固结合，不因抑制剂消除而复活。抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀为克拉维酸和阿莫西林配伍制剂，替门汀为克拉维酸与替卡西林配伍制剂。舒巴坦为半合成竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰18胺酶有很强的不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，与其他β-内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。舒他西林为舒巴坦和氨苄西林(1∶2)配伍制剂，可供肌肉或静脉注射。三唑巴坦舒巴坦衍生物，为不可逆β-内酰胺酶竞争性抑制剂，较舒巴坦抑制作用强。与哌拉西林配伍后增强对耐药菌的抗菌效果，但对绿脓杆菌及沙霉菌作用弱。(二)碳青霉烯类亚胺培南(掌握)【药理作用】具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。对革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌都有广谱抗菌作用。对各种β-内酰胺酶高度稳定，易透过细菌细胞膜，对PBPS亲和19力大，与青霉素类和头孢菌素类间一般无交叉耐药性。在体内易被去氢肽酶水解失活。与肽酶抑制剂西司他丁配伍可保持亚胺培南活性，称为泰能。临床主要用于多种细菌的混合感染和需氧/厌氧菌的混合感染。(三)单环β-内酰胺类氨曲南(了解)对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，抗菌谱似氨基甙类，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。第三十七章大环内酯类及其他抗生素一、大环内酯类红霉素(掌握)【药动学】不耐酸，可被胃酸分解，食20物或碱性药物阻碍吸收。可透过胎盘，难以通过正常脑膜。从胆汁排泄，有肠肝循环。【抗菌作用】抗菌谱似青霉素而稍广，对G＋性菌有强大抗菌作用，对耐青霉素的金葡菌有效；对部分阴性杆菌、立克次体、阿米巴原虫、滴虫、螺旋体亦有抑制作用。作用原理主要是抑制细菌蛋白质的合成(作用于