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抗生素的临床应用陕西中医学院附属医院呼吸科阴智敏一、概述抗生素的临床应用约占门诊急诊和住院处方的30%左右。从1940年第一个抗生素——青酶素G问世，到1960年左右青酶素母核及头孢菌母核的相继发现，为开创半合成青酶素打下了基楚，尤其是头孢菌素的飞跃进展，不仅具有更广的抗菌谱，而且对β—内酰胺酶高度稳定。对大环内酯类也进行了改造，制成了一批具有较强抗菌活性和有特殊性能的新产品。自甲氧苄氨嘧啶（TMP）发现后，使磺胺药在抗感染药物中仍占有一定地位。二、抗菌药物的作用机理干扰细菌细胞壁的合成———青酶素类和头孢菌素类；万古酶素，磷霉素，环丝氨酸。G＋细菌细胞壁的粘肽含量高，易受青酶素类和头孢菌类的影响。G－粘肽少，且有脂质，而青酶素G脂溶性小，不易渗入细菌细胞膜，对G－作用弱。而氨苄脂溶性强，故对G－也有效。损伤细菌的细胞膜———主要是多烯类（两性霉素B、制霉菌素）引起细胞内容物外漏致细菌死亡。抑制细菌细胞的蛋白质合成———四环素、氯霉素红霉素、林可霉素。抑制细菌细胞的核酸合成———主要是抗肿瘤抗生素，丝裂霉素、博莱霉素、利福平等。三、临床应用抗生素的基本原则●使抗生素发挥最大治疗作用；●使抗生素副作用的发生率降至最低限度。一）、病毒性疾病或估计为病毒性疾病时不宜应用抗生素——伤风、感冒、流感、上呼吸道感染大多为病毒所致，抗生素及磺胺药并为作用经常使用抗生素是有害无益的。二）、发热原因不明者不宜应用抗生素——应用后往往使病原菌不易被检出，难以作出正确诊断而延误治疗。在化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症更为突出。三）、皮肤粘膜等局部应用抗生素应尽量避免——易致过敏反应，也易导致耐药菌株的产生。青霉素G的外用尤要避免，只可用供局部的新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银盐等。四）、预防应用、治疗性应用和联合应用应严格掌握适应证。五）、必须强调综合治疗的重要性——包括提高免疫、局部病灶的清除、改善微循环、补充血容量等。四、抗生素的吸收、分布和排泄无论口服、肌注、静注或静滴，抗生素的血药高峰一般于0。5—4小时内可达到。吸收后迅速分布至血供丰富的各组织，胸、腹腔和各种体液中，肝、肾、肺等组织的浓度大多较高，约为血浓度的50%—100%，但也有组织中的浓度高出血浓度数倍者。抗生素进入血液后部分与血清蛋白结合，结合率0—99%不等。结合的药物无抗菌活性，也不易透过各种屏障。抗生素的正常半衰期一般在6小时以内，但也有长达10—24小时或以上者。抗生素药物口服后的吸收程度很不一致：——氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、头孢氨苄、利福平、强力霉素、雷米封、磺胺药、甲硝唑的口服吸收比较完全，可达90%或以上。——四环素易与金属离子（钙、镁、铝、铋、铁等）螯合而影响其吸收，一般在70%以下。——青酶素G口服易被胃酸及肠道中的青酶素酶所破坏，吸收少而不规则。氨苄青酶素吸收也不完全（30—50%）——氨基甙类、两性酶素极少吸收，仅约给药量的0。5—3%。大部分的抗生素主要经肾排泄，因此尿中浓度多较高，常高出血浓度的数倍至数百倍以上。所以，无论从何种途径给药，用常用剂量后短期内除脑组织、脑脊液、骨组织、前列腺例外。血液、体液、组织、浆膜腔即可达有效浓度。一般情况下无测定血浓度的必要。氨基甙类抗生素可进入胎儿循环，孕妇用后有损害胎儿听神经的可能，在妊娠期应慎用。五、抗生素的联合应用一）联合的机理1、序断阻断作用：磺胺要与TMP的联合，可以使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，使抗菌作用增强，抗菌谱也扩大。2、作用与不同的结合点：青霉素G与氨苄主要作用于青霉素结合蛋白2和3，而氮卓脒青霉素则与青霉素结合蛋白2结合，因此，他与氨苄可获协同作用，与头胞菌素也一样。3、细胞壁或细胞膜的渗透性改变：青霉素使细菌的细胞壁的合成受阻，可使氨基甙类易进入细胞而发生作用；多烯类损伤细菌的细胞膜，使SMZ-TMP、TMP、RFP等易入细菌细胞内，减少多烯类毒性较大药物的用量。4、酶抑制剂的应用：用棒酸，舒巴坦，丙磺舒等酶抑制剂使细菌产生的β-内酰胺霉对抗生素的水解减弱。艾罗迪（羟氨苄加丙磺舒）铃兰欣（头孢哌酮钠加舒巴坦）二）联合的结果：★协同（1＋1＝3？）★累加（1＋1＝2？）★无关（1＋1＝1？）★拮抗（1＋1＝0.9？）Ⅰ类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素Ⅱ类（静止期杀菌剂）：氨基甙类、杆菌肽、多粘菌素B、EⅢ类（快速抑菌剂）：大环内酯类、氯霉素、四环素Ⅳ类（慢速抑菌剂）：磺胺类、环丝氨酸1、Ⅰ＋Ⅱ＝协同2、Ⅰ＋Ⅲ＝拮抗3、Ⅰ＋Ⅳ＝无关4、Ⅱ＋Ⅳ＝无关5、Ⅱ＋Ⅲ＝累加或协同6、Ⅲ＋Ⅳ＝累加三）联合的指征：1、病因未明的严重感染——严重的肺部感染，可用氯加庆，或头加庆。2、单一抗生素不能控制的感染——脓胸并败血症，可用头加甲硝3、长期用药有产生耐药可能者——肺TB并肺部感染，抗痨加头六、影响药物作用的因素1、剂量：药物不同的剂量产生的药物作用是不同的。在一定范围内剂量愈大，药物在体内的浓度愈高，作用亦愈强烈。临床上应用的既可获得良好疗效而又较安全的剂量称治疗量或常用量。达到最大的治疗作用但尚未引起毒性反应的称为极量，超过了可能引起中毒。有的药物还可在不同的剂量下产生不同性质的作用,阿托品逐渐加量时依此出现心悸、散瞳、腹胀、面潮红、兴奋躁动、神经错乱效应。有些药物在不同病人所需剂量可以相差悬殊，如心得安。2、制剂与给药途径：同一药物的不同制剂和给药途径，会引起不同的药物效应。一般来说，注射药物比口服药物吸收快，作用显著，水溶剂比油剂或混悬剂吸收快，口服剂中溶剂比片剂、胶囊吸收快。硫酸镁内服导泻，肌注、静注镇痉、镇静、降颅压。3、联合用药：TMP与阿托品合用有拮抗作用，PN＋SM协同作用。4、病人的因素：①年龄：小儿与老人和成人是不同的，小儿肝肾功能、中枢神经系统、内分泌系统尚未发育完善，某些在肝脏代谢的药物就会易中毒，如氯霉素→灰婴综合怔。老年生理功能衰退，对药物代谢和排泄降低，故剂量比成人要小。②性别：妇女有月经、妊娠、分娩、授乳特点，要注意可能引起月经过多、流产、早产的危险。如产前不用吗啡，及可能致畸的药物（激素等）。③感应性与病理状态：有些人对某种药物特别敏感，称高敏性。有些人对某些要无特别能耐受，称耐受性。如一般人服0。6～1。2奎宁才出现耳鸣、头痛，有人服0。3以下出现者。风心病狄高辛可以给0。25mg/日，数月，而肺心病给几次会中毒。七、常用抗生素的抗菌靶及病种Ⅰ青霉素类1、青霉素GG＋菌——A、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产酶金葡菌白喉杆菌、炭疽杆菌。G＋厌氧杆菌----破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、螺旋体、牛放线菌引起过敏的致敏原是——青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物大叶性肺炎、败血症、白喉、中耳炎、丹毒、炭疽、破伤风、梅毒等2、广谱半合成青霉素氨苄青霉素——G＋流感杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌属、肠球菌、G－伤寒杆菌、脑膜炎球菌、对肠球菌优于青霉素G，对G－≈氯霉素，不及庆、卡那、多粘。肠球菌感染及小儿化脑首选。伤寒、呼吸、胆，尿、心内膜的感染。羟氨苄青霉素（阿莫西林）——在痰液浓度高于氨苄，口服吸收好，慢支急发效良。胆道亦佳。羧苄青霉素———对绿脓杆菌和吲哚阳性变形杆菌好为其特点。每日用量过大是其缺点。适应全身性绿脓菌感染。呋苄青霉素_____比羧苄强,对G＋、G－均有效,主要用于绿脓杆菌,比羧苄强8~10倍氧哌嗪青霉素（哌拉西林钠）___对G－菌作用突出,适应证基本同呋苄,对肠球菌比呋苄强.氮卓脒青霉素（美西林）___主要作用于G－菌,对G＋菌极弱,主要特点是对大肠杆菌,伤寒杆菌,痢疾杆菌远较氨苄强,与青霉素结合蛋白高度亲和,故可与其他青霉素类协同,但与氨基甙类无协同.主要用于耐药菌感染.Ⅱ头孢菌素类抗菌作用强,耐青霉素酶,临床疗效高,毒副作用低,过敏反应少。第一代：虽对青霉素酶稳定，仍能被部分G＋所破坏，主要适应于耐药金葡菌和少数G－（大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌）的感染。但对肾脏有一定毒性。例如:头胞噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢环己烯、头孢硫脒、。其中头孢硫脒是所有头孢菌素中唯一对肠求菌有较强抗菌活性者。画线者可供口服。第二代：抗菌谱较第一代广，对G－的作用较第一代强,但对绿脓杆菌等的抗菌活性仍差,对肾脏的毒性比第一代轻。例如:头孢羟唑、（头孢孟多钠）、头孢呋肟、头孢替安。第三代：对β-内酰胺酶的稳定性较第二代增强，具有更广的抗菌谱，但对G＋的作用比第一代差，对比较耐药的G－（绿脓杆菌、沙雷氏菌、肺炎杆菌、产气杆等）具有相当抗菌活性，对肾的毒性几无。例如:头孢哌酮、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢噻甲羧肟、头孢他啶、头孢克肟。第四代：不但有第三代的作用，对葡萄球菌也有抗菌作用，克服了第三代不能用于控制金黄色葡萄球菌的不足。例如:头孢匹罗。●遇各种G＋菌感染应选用第一代，G－菌选第二代或第三代，对绿脓杆菌和沙雷氏菌则选第三代，第三代不宜做首选药物。第三代主要适用于①对多种抗生素耐药的G－菌的感染，②由于有一定的浓度渗入脑脊液中，故可用于上述耐药菌所致的脑膜炎，③病原菌不明的各种严重感染。第三代一般可单独应用。●Ⅲ氨基甙类共同特点：①水溶性好，性质稳定，②抗菌谱广，对许多G＋、G－及结核菌均有抗浑活性，其作用在碱性环境中较强，③对细菌的作用主要是抑制蛋白质的合成④细菌耐药性逐渐发生，各品种间有部分或完全交叉耐药性⑤胃肠吸收差，大部分经肾以原形排除，⑥具有不同程度的肾毒性（卡那＝西梭＞庆大＝丁胺＞妥布＞链）和耳毒性。肾功能减退时其血清半衰期显著延长，可有神经肌肉饿阻滞作用。链霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、核糖霉素、西梭霉素、新霉素，巴龙霉素。链霉素——细菌易产生耐药，应用范围小，现在主要适应于结核、鼠疫、兔热病，及合用PN、A-P草绿色链球菌或肠球菌所致的感染性心内膜炎及与四环素合用治疗布氏杆菌病。庆大、妥布、丁卡霉素——是G－菌（铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷佰杆菌、肠杆菌属变形杆菌、沙雷氏杆菌等）疗效较好的氨基甙类，一般先用庆大，妥布，丁卡留作对前两者的耐药菌感染用。卡那、核糖霉素——抗菌活性最小，对绿脓杆菌几乎无抗菌作用。卡那肾毒、耳毒最强。核糖最小。新霉素、巴龙霉素——毒性较强，现只限于口服及局部应用。新霉素主要用于皮肤疖、痈、肝昏迷。巴龙霉素主要用于阿米巴肠病、细菌性痢疾。Ⅳ大环内脂类特点：对G＋具强大抗菌作用，与青霉素相似，但不同的是它对G－（脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌）亦有良好抗菌作用，其它厌氧菌亦较敏感，某些布氏杆菌、痢疾杆菌也有作用。红霉素、白霉素、麦迪霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉素、泰利霉素、地红霉素、麦白霉素、罗他霉素、竹桃霉素、依托红霉素以红霉素作用最强，主要用于前述敏感菌所致的感染（扁桃体炎、咽炎、肺炎、支气管炎）及支原体、衣原体感染，及军团病、弯曲菌肠炎、白喉带菌者。主要副作用是胃肠道反应和瘀胆性黄疸，不宜用于肝病患者及孕妇。红霉素在酸性液中破坏，PH应在6以上，在5%～10%GS中加VC或5%SB0.5ml为好,使PH升止6。八、各种细菌的首选抗菌素1、G＋球菌：葡萄球菌———不产酶株,∠青青产酶株∠抗葡萄球菌耐甲氧西林株∠万古骨髓炎∠氯林霉素化脓性链球菌,牛链球菌,肺炎链球菌,厌氧性链球—∠青链球菌－－－心内膜炎∠青＋庆,氨苄＋庆尿路感染∠氨苄\阿莫西林2、G－球菌：卡他球菌∠TMP淋球菌∠FPA脑膜炎球菌∠青＋SD3、G＋杆菌：炭疽杆菌∠青、多西环素产气荚膜杆菌∠青破伤风杆菌∠青＋TAT白喉棒状杆菌∠大环难辨梭状芽胞杆菌∠万古4、G－杆菌：大肠杆菌∠庆大痢疾杆菌∠痢特灵、FPA伤寒杆菌∠TMP、FPA克雷白杆菌∠庆大、四沙雷菌∠庆大、TMP流感嗜血杆菌∠A-PN百日咳杆菌∠大环布氏杆菌∠四、四＋庆大铜绿假单胞杆菌-----尿路∠环丙、庆大其他∠羧苄＋庆大或妥布、环丙枸橼酸杆菌∠氧哌嗪结核杆菌∠INH＋SM、INH＋RFP5、衣原体∠四6、支原体∠大环、四7、立克次体∠四由于我们在病因诊断上的差距，选择抗生素必然带有一定的盲目性，给治疗增加困难。以下