抗生素的应用与特点

1抗菌药PK/PD研究与临床合理用药2抗菌药细菌人体耐药性药效学(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反应药动学(pharmacokinetics,PK)抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学•临床效果•细菌清除•患者依从性•耐受性•耐药产生4抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因•依从性差•免疫功能下降•病灶•非感染（误诊）•基础疾病药物原因•不适当给药途径•给药剂量不当•选择药物不当•药物失活微生物相关的原因•病原确立错误•治疗中出现耐药•抗菌活性不足5抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（PharmacodynamicPD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。6PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICTMIC7抗菌药物的药代动力学1、吸收吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL)8药时曲线9抗菌药物的药效动力学1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。10113、杀菌曲线以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数12135、抗生素后效应（PostantibioticEffect,PAE)指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。146、抗生素后促白细胞效应(PLAE)指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。15抗菌药物PK/PD研究基本理论上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。17PK/PD关系曲线18抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义19抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B20第一大类：时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）•-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等•在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和•杀菌效果主要依赖于接触时间•超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数21β内酰胺类抗生素的％TMIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。％T＝A/B×100％22时间依赖性抗生素01020304050607080901002小时3小时4小时6小时1MIC(3.13μg/ml)2MIC(6.26μg/ml)4MIC(12.52μg/ml)细菌成活率头孢氨苄在体外的抗菌实验23β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mgtid0.0345825640头孢氨苄500mgtid0.1052831640头孢克肟200mgbid0.2068455845头孢丙烯500mgbid0.25822453226头孢呋辛500mgbid0.25642403224头孢曲松1g.qd.im0.061000.510018024•氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药•体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数•24hAUC/MIC与疗效相关•对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大类：浓度依赖型2526三种抗生素-绿脓杆菌27•氨基糖苷类耳肾毒性•肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类28•低浓度易诱导适应性耐药•高浓度不易选择耐药•高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类29•氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类30氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.008.0加替沙星400mgqd240.5048.08.0035.0吉米沙星400mg(320mg)qd60.0358.00.2540.0格帕沙星600mgqd100.2540.04.0015.0左氧氟沙星500mgqd351.0035.08.0033.0莫西沙星400mgqd150.2560.04.0050.0曲伐沙星200mgqd7.50.1262.54.0031.0氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)31药动/药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染的药效的相关性24-HrAUC/MIC101001000Log10CFU/Thighat24Hrs0246810Peak/MIC1101001000TimeAboveMIC025507510024小时AUC/MIC峰值/MIC血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大鼠32MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念33MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration34MPC和突变选择窗药效学理论的延伸对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实35Thanks