抗生素的特点与研究误区

药剂学期末论文设计题目:抗生素的特点与研究误区学生姓名：张世鼎学号：1111402020系别：化学化工系专业：制药工程班级：11级制药二班指导老师:赵永新起止日期：2013.12.1至2013.12.72013年12月7日抗生素的特点与研发误区摘要介绍了中国药典2010年版中收载抗生素品种的特点,并指出现在国内抗生素品种研发存在的几个主要误区。关键词中国药典2010年版；认识误区抗生素类药品是临床中使用最为广泛的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。随着科学技术的不断发展，现代分析技术和仪器的应用以及抗生素质量分析工作者的不断努力，近年来我国在抗生素质量分析研究方面取得了许多新的进展，促进了我国现有抗生素的质量提高和新抗生素的研制。本文讲解了中国药典2010年版中收载的抗生素品种的特点，并提出国内抗生素研发存在的几个误区。一、中国药典2010年版中收载的抗生素品种的特点[1]中国药典各部收载的药品和生物制品是国家为保证药品生物制品质量制订的具有约束力的技术法规。它不仅是强制性的法定标准，而且还将起到指导药品和生物制品生产，保证药品生物制品质量，促进对外贸易的重要作用，同时还作为药品上市后技术监督的法定依据，因此是一部集专业性、技术性、法规性于一体的法典。2010年7月1日开始实施中国药典2010年版，在新版药典中抗生素品种做了一些必要的增加和调整，对某些检查项目进行了相应的修订。中国药典2010年版中抗生素收载品种的主要变化在中国药典2010年版中新增加的品种及制剂总共76个，其中喹诺酮类抗生素为16个，说明我国在喹诺酮类抗生素方面的研究比较迅速。喹诺酮类抗生素不同于其他微生物来源的抗生素，由于其源于化学全合成，因此对于在国外已上市，我国临床上需要、但又无专利约束的喹诺酮类抗生素，国内基本上都已有生产。新版药典对中国药典2000年版[2]中收载的183个抗生素品种及制剂中的132个品种的方法或项目进行了不同程度的修订。国内有生产但未收载入中国药典2010年版的品种情况一些国内有生产的抗生素品种及制剂，由于其稳定性以及复方制剂组方的合理性需要进一步的验证，所以暂时未收载入新版药典中。主要品种有：国外尚未上市的喹诺酮类抗生素的注射液；国内自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；国内自行研制的各种β内酰胺类抗生素与不同的β内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂；以及甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类的抗生素(如头孢氨苄、庆大霉素、四环素等)组成的复方制剂。中国药典2010年版中抗生素品种增修订项目的特点在中国药典2010年版中主要对有关物质检查项、异常毒性检查项、细菌内毒素检查项、含量测定方法等项目进行了相应的修订。(1)有关物质检查项对单组分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少数品种外，基本上均制订了有关物质检查项。头孢羟氨苄、头孢氨苄、克拉霉素、盐酸四环素等品种项下的有关物质检查方法均由原来的薄层色谱法修订为高效液相色谱法。在阿莫西林、阿莫西林钠、克拉维酸钾、头孢唑林钠、头孢克洛、头孢地尼等品种的有关物质检查项中，均采用高效液相色谱法的梯度洗脱，且限度与国外水平接近。(2)取消异常毒性检查项随着分析技术的不断发展，许多抗生素中杂质的化学结构和药理性质已经研究得相当清楚，对于原来采用异常毒性检查来控制抗生素质量的做法已不适应目前的新情况，另外当采用动物实验进行异常毒性检查时，实验结果极易受实验环境和动物本身的影响，同时本着保护动物的原则，在中国药典2010年版中对注射用抗生素，林可类抗生素、头孢曲松、盐酸去甲万古霉素、硫酸卷曲霉素、放线菌素D、以及除硫酸链霉素以外的氨基糖苷类抗生素和口服的利福平均已取消了异常毒性的检查项。(3)细菌内毒素法的扩大应用在中国药典2010年版中，除头孢替唑钠、头孢噻吩钠、盐酸去甲万古霉素、盐酸四环素、硫酸多黏菌素B等少数几个品种还采用家兔热原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了细菌内毒素法检查污染的发热性物质。但是，由于细菌内毒素检查法存在一定的局限性，只能检测革兰阴性菌污染的发热性物质，对于革兰阳性菌、真菌以及其他微生物污染的发热性物质则不能检出，并且在细菌内毒素实验中使用的鲎试剂来源于濒临灭绝的保护动物鲎，再加上有些抗生素本身对鲎试剂具有增强或抑制作用，干扰检测结果的可靠性，因而积极开展目前国外已在进行的“体外热原检测法”(InvitroPyrogenTest，IPT)的研究是药品检验、药品研究、药品生产部门重要课题。(4)抗生素含量测定方法的修订在中国药典2010年版中，抗生素的含量测定方法主要从两个方面进行了修订。一是对原来用微生物效价测定效价的2个半合成的大环内酯类抗生素克拉霉素和罗红霉素修订为高效液相色谱法；二是对去甲万古霉素由原来采用HPLC法进行纯度测定和用微生物效价法测定效价的两种方法进行了统一，统一为高效液相色谱法测定含量。二、国内抗生素研发的几个误区随着我国市场经济的深入发展和药物研发能力的不断提高，每年向国家食品药品监督管理局申报的抗生素新品种的数量始终保持在较高的水平上，一方面为感染性疾病的治疗提供了较多的手段，但另一方面，在经济效益的驱动下，我国新抗生素研发方面还存在以下几个误区：(1)抗生素复方制剂的合理性有待进一步研究a)磺胺增效剂――甲氧苄嘧啶(TMP)与非磺胺类抗生素组方磺胺类药物主要抑制了细菌的二氢叶酸(DHFA)的合成，而TMP则抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，进一步阻止了四氢叶酸(THFA)的合成，由于两者从不同途径同时阻断了细菌的叶酸代谢系统，故TMP起到了磺胺增效作用。但我国在抗生素复方制剂的研发过程中，把TMP作为万能抗菌增效剂，出现了TMP加头孢氨苄、TMP加四环素、TMP加庆大霉素、甚至TMP加黄连素等不合理的复方制剂。b)β内酰胺类酶抑制剂，如克拉维酸钾、舒巴坦钠和三唑巴坦钠，与各种头孢菌素的复方制剂不宜随意组合，应从各种头孢菌素固有抗菌谱及半衰期与酶抑制剂的半衰期、毒性大小和两者的最佳配比去考虑组方的合理性。但现在有的研究单位却在开发各种头孢菌素与β内酰胺类酶抑制剂的复方制剂如：头孢呋辛钠与舒巴坦钠、头孢曲松钠与三唑巴坦钠或舒巴坦钠，未从抗菌谱和两者的半衰期的差别予以全面考虑，这种组方不应提倡。(2)含各种氟喹诺酮类抗生素的大输液不宜大量开发，应考虑各种“沙星”的稳定性和溶解度喹诺酮类抗生素自20世纪80年代开始在临床应用以来，由于其抗菌谱广、抗菌作用强，目前已成为临床上最常用的抗感染药物。但该类抗生素对光不稳定，在光照下，易分解，并产生多种光降解产物，抗菌活性下降。司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星经紫外光照射30、60、90、120min后，发现洛美沙星降解十分迅速，不仅紫外吸收光谱发生变化，而且用HPLC色谱法证实有多种降解物产生。但目前我国有的研究和生产单位却在研制各种喹诺酮类抗生素的大输液和小针剂，如：诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、依诺沙星等基本上都制成了它们加氯化钠和/或葡萄糖的注射液，这种现象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各种盐不宜随意开发国外经过反复比较、研究后，确定注射用阿奇霉素为枸橼酸阿奇霉素的盐，但在我国，目前除了枸橼酸阿奇霉素外，还生产了磷酸阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未经过严格的长期稳定性研究和对有关物质的考察，仅仅从品种的多样性和经济效益的考虑，这种现象实际上是抗生素研发的一个误区。(4)新研制和引进的品种仅根据中国市场有无，而不依据临床需要，即行研制或引进如头孢噻吩，曾命名为“头孢I号”；头孢西酮，是国内外药典均未收载的70年代的品种，但有些研发单位没有考察临床的实际需要，为了获得经济效益，仅仅根据中国药品市场上的有无，便予以开发或代理进口，实属不妥。(5)抗生素与包装材料相容性没有引起足够的重视《药品管理法规定》[3]：“药品包装必须适合药品质量的要求，方便贮存、运输和医疗使用”，“直接接触药品的容器和包装材料必须符合药用要求”。但目前我国药品研制和生产企业开发新抗生素的重点一直放在药品本身的制备和加工，对直接接触药品的容器和包装材料却未予以足够重视。国内曾发生抗生素类药品因包装材料(玻璃、塑料、橡胶、铝塑包装)选用不当而造成药品渗出、泄漏、潮解，甚至有的包装材料与药品发生化学反应而使药品变质，如头孢氨苄、注射用头孢唑林钠，头孢曲松钠等都因包装材料的问题导致了产品不合格的质量事件。因此，在研发和设计药品最终产品时，必须进行药品与直接接触的包装材料相容性的详细研究，以保证内装药品的质量。在抗生素与包装材料相容性研究中，应充分考虑以下几个方面：a)研究被包装的抗生素的理化特性，包括对温度、湿度、氧气、光照的稳定性、耐受性以及对湿度、温度的时效反应等，从而为包装材料的科学选择提供依据。对于易吸潮或易氧化的药品，应避免使用塑料瓶包装。b)充分了解包装材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔软性同时还要掌握包装材料的化学组成以及对温度、湿度、氧气、光照的稳定性。c)获取流通环境的温度、湿度、光照强度、运输状况等较详细的资料，以保护药品在流通过程中能承受压缩、振动等的影响。d)把包装后的抗生素在充分接触包装材料的情况下按照加速试验的条件进行长期稳定性和相容性研究，获取包装材料对抗生素质量的影响。参考文献：[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版二部［S］.北京：化学工业出版社[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典2000年版二部［S］.北京：化学工业出版社[3]中华人民共和国药品管理法.