抗癫痫药物5_5-二苯基乙内酰脲的制备

1抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的制备华南农业大学理学院11材料化学（1）班刘伟聪学号：2011307501181.实验目的1.1了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH值控制获得高产率的安息香；1.2了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法监测反应的进程的实验方法；1.3了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯基乙内酰脲的方法和反应机理；1.4熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作。2.实验原理本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步：（A）安息香的辅酶催化合成（B）安息香的氧化——薄层层析法监测反应的进程（C）抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成（A）安息香的辅酶催化合成:CHOVB1CHCOHOpH9.6~9.8CH3COOHHNO3CCOOCONH2H2NNCHNOHO5，5-二苯乙内酰脲本实验采用有生物活性的辅酶维生素B1(Thiamine)来代替剧毒的氰化物完成安息香缩合反应。反应时，维生素B1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子（a）。2然后碳负离子（a）与苯甲醛作用生成中间体（b），（b）可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺（c），（c）与另一分子苯甲醛作用得到安息香。(B)安息香的氧化——薄层层析法监测反应的进程:有许多方法可以将安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法较为简便。简单的薄层层析法虽然不能准确地说明反应混合物中各组分的含量，但是它却可以方便而又清楚地告诉我们氧化反应的进程。在反应过程中，通过不断取样进行分析来监测反应的进程有着实际应用意义。如果反应进行时，不加以监测，为了反应安全，往往采取延长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物往往还会进一步反应变化，使收率和产品纯度都较低。3(C)抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成:二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的α-二酮，当用碱处理时发生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是这种类型重排中最早一个实例的产物，故此种类型的重排也称为二苯基乙醇酸重排。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的一个羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5,5-二苯基乙内酰脲。3．操作步骤（及装置）3.1辅酶催化合成安息香3.1.1试剂仪器维生素B1，乙醇（95%），氢氧化钠，苯甲醛（新蒸），精密pH试纸。3.1.2实验操作称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.6g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml蒸馏水和30ml（95%）乙醇,振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却；在另外一个锥形瓶中加入10%的NaOH溶液，也放在冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解，使pH值在9.6~9.8，约需要12ml），此时，溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在60-70℃的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶（注意重结晶的方法），得到无色针状晶体。m.p.134~136℃。3.2二苯乙二酮的制备3.2.1试剂仪器硅胶G，羧甲基纤维素钠，粗品安息香（自制），冰醋酸，浓硝酸，氢氧化钠，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛细管（点样），7.5×2.0cm的薄层板（每组6块），碘缸，展4开缸。3.2.2实验操作本实验采用硅胶（GF254）作吸附剂，其中掺入0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.5×2.0cm的洁净玻璃片上均匀地制成薄层硬板。于室温晾干后，在烘箱升温至110℃活化1h后，后置于干燥器中备用。在50ml三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.0g粗品安息香和15ml冰醋酸及7.5ml浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温度为85-95℃，此后每隔15-20miin用毛细管取出少量的反应液，在薄层板上点样2-3次，每次约数微升，放置一会儿，是醋酸和硝酸挥发，然后用二氯甲烷展开，在紫外灯下显色。如此不断地观察安息香是否已全部转化成二苯基乙二酮。当安息香已全部（或接近全部）转化成二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120g冰水混合物。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶析出。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色晶体。m.p95℃。3.35,5-二苯乙内酰脲的制备3.3.1试剂仪器二苯乙二酮（1g，0.0048mol），尿素（0.5g，0.0086mol），95%乙醇（15ml），30%氢氧化钠溶液（3ml），10%盐酸，丙酮；圆底烧瓶，冷凝管，加热装置，抽滤装置。3.3.2实验操作在50ml圆底烧瓶中加入1g二苯基乙二酮、0.5g尿素、15ml95%乙醇和3ml30%氢氧化钠水溶液，水浴加热回流1.5小时。水浴冷却，将反应混合物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，直至石蕊试纸呈酸性（pH=5-6）为止。抽滤，收集固体为二苯基乙内酰脲粗产品，用20ml水洗一次。用95%乙醇重结晶，加活性炭脱色，晾干，称量，计算产率。4．实验结果4.1各步反应的收率数据记录表1各步反应的收率实验步骤第一步第二步第三步实际产量（g）8.362.760.405理论产量（g）20.832.971.20收率（%）40.1392.9333.334.2TLC薄层跟踪反应的结果图片图1反应进程中的薄层层析图表2薄层色谱展开后数据记录及Rf值反应时间（min）X1（cm）X2（cm）Y（cm）Rf152.74.55.00.540.902.54.60.500.92302.94.75.00.580.942.84.70.560.94503.04.55.00.600.902.84.80.560.96702.94.45.00.580.882.84.80.560.96902.84.85.00.560.963.24.70.640.945.分析讨论5.1辅酶催化合成安息香（1）为什么要向维生素B1的溶液中加入氢氧化钠？使用化学反应式说明之。答：因为VB1分子最主要的部分是噻唑环，其C2上的质子由于受氮和硫原子的影响，6有明显的酸性，在碱作用下，质子容易解离下去，产生碳负离子反应中心，形成苯偶姻。（2）影响安息香产率的主要因素有哪些？答:本次次实验我们采用的时辅酶催化法合成安息香，所以辅酶维生素B1的活性直接影响反应的产量，pH值偏低则维生素B1不能很好发挥活性，pH值偏高则苯甲醛分子间可能发生歧化反应，降低产率。故影响安息香产率的主要因素有PH值的调节和温度的保持。5.2二苯乙二酮的制备（1）产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体。试从原料与产物的结构特点出发说明这种颜色的变化。答：从结构的对比中可以看成，二苯乙二酮的共轭范围比安息香的大，电子发生π—π*跃迁所需要的能量降低。导致其跃迁所需吸收光的波长从紫外波长段移入可见光波长段，故二苯基乙二酮显示吸收光的互补色——黄色。（2）为什么反应物的Rf值比产物Rf值小？有机物在薄层上的上行速度与哪些因素有关？薄层层析时引起斑点漂移和拖尾的原因是什么？如何消除？答：因为实验所中，硅胶GF254为极性固定相，二氯甲烷为非极性流动相，故为正相色谱薄层。反应物安息香为极性物质，产物二苯基乙二酮为非极性物质，故在色谱薄层中产物的移动距离比反应物的大，由计算公式Rf＝组分移动的距离／溶剂前沿移动的距离计算得反应物的Rf值比产物Rf值小。有机物在薄层上的上行速度跟有机物的极性和薄层固定相和流动相的性质有关。薄层层析时的漂移是由于硅胶板的厚度不平坦造成，拖尾是由于点样量过多或薄层含水量过高造成，制作硅胶板时尽量使其摊平，烘干和点样的试剂用量适当可消除漂移和拖尾现象。（3）影响二苯基乙二酮产率的主要因素有哪些？答：影响因素有：加热温度会对其造成影响，故反应温度应该控制在85~95°C之间；7酸的浓度即pH的过高过低也会使产率降低；同时，反应后要先冰浴冷却，否则析出的晶体过细，抽滤时会造成较多损失；此外，重结晶时加入乙醇溶剂过多也会导致产品的较大损失。6．参考文献[1]韩润平主编.化学实验员简明手册化学分析篇.中国纺织出版社,2007.06：301-302.[2]孔庆江.薄层色谱分析在层析分离过程中的应用.化学工程师,2004.04:20-21[3]肖立伟，刘芳，郑志松.微波辐射下一锅法合成5,5-二苯基乙内酰脲[J].廊坊师范学院学报（自然科学版），2009,9(5）：58-59.