抗真菌药的临床应用060618

2020/1/21抗真菌药的临床应用龙启才[e-mail]（中山大学药学院临床药理研究所，广州510080）2020/1/22抗真菌药的发展史(1)1930年代末：灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，两性霉素B；1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960，两性霉素B用于临床；1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床；1974，依康唑用于临床；2020/1/23抗真菌药缓慢的的发展史(2)1978，报道了阿莫罗芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制剂在英国上市；1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验；1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂；1988，开始试验第一个刺白菌素类药物；1990～1992；氟康唑和依曲康唑在美国上市；1993～1995；报道了第二代三唑类抗真菌药物；1995～1996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市；1997，依曲康唑口服溶液制剂上市；2001，第一个棘白菌素类药卡波芬净上市。2020/1/24一、常用的抗真菌药2020/1/25抗真菌药的分类①唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；②丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等；③吗啉类：阿莫罗芬等；④多烯类：两性霉素B、制霉菌素等；⑤其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。2020/1/26抗真菌药的作用机理鲨烯环氧化物乙酰辅酶A甲基戊酸鲨烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麦角固醇硫脲类烯丙胺类三唑类咪唑类吗啉类2020/1/27唑类药物（azoles）2020/1/28唑类药物的作用机理•作用部位：真菌的细胞膜；•抑制细胞色素P450依赖酶，麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；•甲基化的固醇堆积，改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止真菌细胞的生长繁殖。•部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用。2020/1/29唑类制剂•外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等•系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。2020/1/210酮康唑（ketokonazole）•可口服，咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用。•药动特点：胃肠道易吸收，po400mg2h后，血浓度5～6mg/L，个体差异大。•胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微。2020/1/211临床应用•口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。•现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。2020/1/212不良反应•厌食、恶心、呕吐等(10％)胃肠道反应.Po800mg/d时，不良反应的发生率高达50％.•与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。•肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害。•大剂量（800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。2020/1/213伊曲康唑(Itraconazole)2020/1/214伊曲康唑特点•广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。•药动学特点:口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收；胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少；高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持2～4w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。2020/1/215临床应用•治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。•不良反应：不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（12.5%)能耐受。头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等。2020/1/216氟康唑(Fluconazole)2020/1/217氟康唑特点•广谱（皮肤癣菌、白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用；对克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感；对曲霉、毛霉无抗菌作用）•耐药的菌株逐渐增多。耐药机理：①药物外排泵基因的过度表达，导致真菌细胞内药物排出增多；②唑类药物的靶酶—14-α去甲基化酶编码基因突变导致氟康唑对其靶酶的亲和力降低以及③14-α去甲基化酶的过度表达。2020/1/218药代动力学特点•口服吸收迅速、完全，血液峰值高，2h达峰，蛋白结合率低（11～12%）。•与抑制胃酸分泌的药物同用不影响其吸收。口服后约2小时血药浓度达峰值。•无论口服还是静脉给药，药物均可迅速而广泛分布于全身各组织和体液中。•很少在体内代谢，90%以上经肾脏以原形的形式排泄，特别适用于泌尿系统的真菌感染。2020/1/219临床应用•白念珠菌所致的皮肤粘膜感染、腹腔感染、肺部感染、肾盂肾炎、败血症等。治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。•部分深部真菌病，如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病等也有效。对曲霉病、毛霉病无效。2020/1/220不良反应•氟康唑对真菌细胞色素P450依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；•对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；•多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。•禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，16岁以下患者不建议使用。2020/1/221伏立康唑（voriconazole）2020/1/222抗菌谱与药动特点•广谱：新生隐球菌、念珠菌及曲霉等显示较强抗菌活性；对曲霉具有杀菌作用。•对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效药动特点:•po吸收迅速，脑脊液中的浓度与血浆相同,生物利用度高（96％）。•食物可影响药物的吸收，进食后1～2h服药;•药物通过肝细胞色素P450依赖酶系代谢，代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到5％。肾功能受损者用药后未发现药动学改变和血浆蛋白结合率的变化。2020/1/223临床应用•治疗：念珠菌病和曲霉病等。对耐氟康唑的菌株，如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等也非常有效。也可用于由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。•不良反应:一过性视觉障碍、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、败血症、呼吸障碍等。停药后可以完全恢复。2020/1/224联苯苄唑（Bifonazole)2020/1/225作用机制与临床应用•机制：双重抑制真菌麦角固醇合成:除抑制麦角固醇合成过程中所需的细胞色素P450依赖酶系统外，还抑制麦角固醇合成更早阶段所需的酶—HMG-CoA还原酶。•应用：联苯苄唑对皮肤癣菌、酵母菌、双相真菌、霉菌等均有抗菌作用。•不良反应:联苯苄唑外用较为安全，不良反应少。局部有烧灼感。2020/1/226咪唑类和三唑类抗真菌药的药代学参数药名生物利用度(%)峰时间(h)峰浓度(μg/ml)半衰期(h)蛋白结合率(%)排泄途径(%)酮康唑75(餐后)1～43～5880～90胆汁80;尿13氟康唑90～10014.5～8.017～3410～12尿63～80伊曲康唑98(餐后)1.5～5.00.3522～3595～99胆汁、尿伏立康唑961～22.1～4.85～664～66尿2020/1/227多烯类药物（polyenes）2020/1/228作用机理•与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，胞内物质的外渗，导致真菌死亡。低浓度时，细内小分子和离子，(钾、钠等)外渗；在高浓度时，大分子丢失。2020/1/229两性霉素B(amphotericinB)2020/1/230两性霉素B特点•广谱:对念珠菌属、新生隐球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌、暗丝孢科真菌、镰刀菌、烟曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。对皮肤癣菌抑制效力差。•两性霉素B口服吸收不良且不稳定，仅能静脉滴注。吸收后仅有微量药物进入脑脊液，治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射。2020/1/231临床应用•治疗严重系统真菌病的首选药物之一。两性霉素B用于隐球菌病、球孢子菌病、着色芽生菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。•唯一有希望治愈毛霉病的药物。两性霉素B对皮肤癣菌抑制效力差，不用于浅部真菌病的治疗。2020/1/232用法与用量•静滴和鞘内注射:从小量开始，根据全身反应缓慢加量疗（程至真菌检查阴性、脑脊液正常）。•易氧化，静脉点滴时要注意避光。•呼吸道真菌病，可雾化吸入两性霉素B。将50～100mg两性霉素B溶于注射用水中，浓度为0.2～0.3％，每日2次喷雾，疗程为1～2个月。2020/1/233不良反应•寒战、高热等即刻反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。•最严重的不良反应是肾小管损害。表现为肌酐清除率下降、氮质血症、低钾、低镁血症。为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或阿司匹林，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。静脉用药时，由于药物刺激可产生静脉炎。•焦虑、皮疹等反应。•禁忌症：严重肝、心、肾疾病患者禁用2020/1/234制霉菌素(nystatin)2020/1/235抗菌谱与药动学特点•广谱:对念珠菌属、新生隐球菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、烟曲霉等均有抑制作用药动学特点：•制霉菌素口服难吸收，大部分从粪便中排泄。毒性强，不能用于静脉或肌肉注射2020/1/236临床应用•口服不吸收，口服用于治疗消化道念珠菌感染;•外用治疗皮肤粘膜念珠菌病;•气雾吸入治疗肺部念珠菌感染;•制霉菌多聚醛制剂膀胱冲洗治疗尿路念珠菌感染；•制霉菌素栓剂用于念珠菌性阴道炎。•不良反应：口服轻微恶心、食欲减退，大剂量口服可出现呕吐腹泻。2020/1/237丙烯胺类药物（allylamines）2020/1/238丙烯胺类机理与疗效特点•机制：与抑制真菌麦角固醇的生物但并不抑制细胞色素P450依赖酶，而是抑制非细胞色素P450依赖酶—角鲨烯环氧化酶起作用；该酶受抑制后导致角鲨烯堆积，使真菌细胞破裂，从而达到杀灭和抑制真菌的双重作用。•对由皮肤癣菌引起的真菌病疗效好，对念珠菌属及酵母菌效果较差。2020/1/239特比萘芬（terbinafine）2020/1/240特比萘芬抗菌谱与药动学特点•抗菌谱：对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、曲霉有抗菌作用。对白念珠菌有抑菌作用，对念珠菌属非白念珠菌有杀菌作用。•药动学特点口服吸收好、作用快、活性高、毒性低、代谢稳定的抗真菌药物。2020/1/241特比萘芬的临床应用•口服用于治疗皮肤癣菌病和甲真菌病。口服治疗花斑癣无效。•外用本品可治疗皮肤癣菌病和花斑癣等。不良反应：•口服后少数人可有一过性和较轻的恶心、胃痛、消化不良；•偶有严重肝功能，包括胆汁淤积和肝炎；•部分患者可发生药物疹。局部使用可在用药局部有烧灼感、红斑等。•禁忌症：有肝肾功能损害的患者不推荐使用。2