抗菌素的临床应用

抗菌药物的临床应用抗感染治疗是一门科学和艺术病原微生物抗生素宿主病原微生物耐药机制常用抗菌药物抗感染治疗细菌耐药性—全球难题PRSP耐青霉素肺炎链球菌MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRCoNS耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌AmpC-内酰胺酶（G-）ESBLs超广谱-内酰胺酶VRE耐万古霉素肠球菌Biofilm生物被膜PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)PISP(对青霉素低度敏感的肺炎链球菌)概念：PRSP：MIC≥2µg/mlPISP：MIC0.1—1.0µg/ml历史：1967澳大利亚，从支扩患者中首先分离出1977，南非出现第一次PRSP流行1990年以后，国外多数国家报道PRSP的发生机制：①改变抗生素的作用靶位-PBPs(PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b)②产生青霉素酶③细胞壁改变，药物难于渗入细菌体内MRSA（耐甲氧西林金葡菌）MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）MRCoNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）MRSA耐药机制：①高度耐药：产生新型PBP2，与药物亲和力下降②低中度耐药：PBPs结构改变或青霉素酶的量增加主要染色体介导亦有质粒介导MRSA耐药广泛：青霉素类，红霉素类，林可霉素类，氯霉素类，庆大对头孢菌素类耐药率高达40%~70%作用：使β-内酰胺类抗生素β-内酰胺环水解，变成酸性衍生物而失去抗菌活性种类：超过30余种青霉素酶，TEM-，SHV-1、ROB-，NMC-A，PER-1,AmpC,IMP-1,OXA-1等。产酶菌：G—菌：大肠杆菌、克雷伯、绿脓杆菌等厌氧菌：脆弱类杆菌等。β-内酰胺酶由质粒或染色体介导产生。β—内酰胺酶基因突变耐药性染色体介导质粒介导耐药转化（transformation)耐药菌溶解释放DNA进入敏感菌传导（transduction)通过噬菌体传导耐药基因接合（conjugation)菌间直接传递易位（translocation)细菌耐药性的传播方式1983年在英、法、德发现能水解广谱抗生素的酶，至2000年2月已发现106种。产ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV类大肠杆菌TEM类AmpC类产气肠杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地枸椽酸杆菌、阴沟杆菌等ESBLs的传播途径质粒介导TEM、SHV类染色体介导AmpCSSBL=ESBL+质粒AmpC，仅碳青霉烯类有效。ESBLs（超广谱β—内酰胺酶）SSBL（超超广谱β—内酰胺酶）克雷伯菌属，大肠杆菌多见能水解青霉素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代头孢菌素（头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟）并氨曲南-----(2001，NCCLS-美国国家实验室标准化委员会)上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑ESBLs时亦不要使用。头霉菌素和碳青霉烯类不受其影响ESBLs多数可被克拉维酸抑制。关于ESBLs的临床要点概念：AmpCβ内酰胺酶(简称AmpC酶)是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌等待的染色体或质粒介导产生的一类β内酰胺酶,属β内酰胺酶Ambler分子结构分类法中的C类作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制的β内酰胺酶。故AmpC酶又称作为头孢菌素酶。产酶菌：肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，G-菌铜绿假单孢菌属弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属。耐药：头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂！其控制基因(AmpC基因)可突变为持续过量产酶株！近年质粒介导的产AmpC酶株增加选择药物：四代头孢、碳青酶烯类AmpC酶1978年，Costerton首先描述(JScienceAm)1990年，小林宏行提出biofilm1991年于润江将biofilm译为“生物被膜”(中华内科杂志)细菌粘附于组织或其他物体表面时，产生多糖蛋白复合物，形成一个含有微菌落的基质层，使细菌得以与组织或物体表面结合，随着粘着的微菌落的大小和数目增多，这些包着微菌落的基质融合而形成生物被膜。Biofilm（生物被膜）概念优势菌：绿脓杆菌、克雷伯杆菌、大肠杆菌、金葡菌易患宿主：支扩、DPB、CF、结石易生条件：各种导管、体内人工置入器（人工关节、瓣膜）等选择药物：14、15员环大环内酯抗生素、氟喹诺酮类、亚胺培南、哌拉西林Biofilm的几个临床要点间孔缩小，Biofilm——12%PBPs(Penicillin-Binding-proteins)靶位结构改变——8%产生β—内酰胺酶——80%病原菌抗药途径病原微生物耐药机制常用抗菌药物抗感染治疗常用抗菌药物内酰胺类{青霉素类头孢菌素类单环菌素类碳青霉烯类大环内酯类喹诺酮类肽类氨基糖苷类其它：林可霉素类、磷霉素，抗厌氧菌、真菌、抗病毒药一、青霉素类药物繁殖期杀菌剂；作用于细胞壁；易被内酰胺酶水解灭活。耐酶青霉素类氨苄青霉素抗假单孢菌青霉素代表药物青霉素苯唑青霉素氨苄、羟氨苄替卡、哌拉西林抗菌谱窄窄广广耐酸不耐耐不耐酶不耐不不耐药或无效金葡菌铜绿假单孢菌表皮葡萄球菌克雷伯菌有特效Gr+球菌产PE金葡菌肠杆菌铜绿假单孢菌凝固酶阴性葡萄球菌青霉素•属繁殖期杀菌剂。•与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用。•较青霉素类优点：耐青霉素酶，对-内酰胺酶稳定，过敏反应发生率低、休克罕见。•组织分布好，抗菌谱对常见致病菌的覆盖率高。•毒性低，能安全用于小儿、老人、孕妇及哺乳妇女二、头孢菌素类二、头孢菌素类抗菌活性和酶稳定性分类抗菌活性内酰胺酶稳定性对G+菌对G-菌金葡菌对G-杆菌菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++品种别名抗阳性菌抗阴性菌耐P酶肾毒性头孢噻吩头孢Ⅰ＋＋＋＋中单用低头孢噻啶头孢Ⅱ＋＋＋＋＋＋不明显头孢氨苄头孢Ⅳ＋～＋＋＋耐低头孢唑啉头孢Ⅴ＋＋＋＋＋＋耐单用低头孢拉定头孢Ⅵ＋～＋＋＋耐低第一代头孢菌素之间比较药物品种：头孢呋辛（cefuroxime西力欣、力复乐），头孢美唑（先锋美他醇），头孢克罗（希刻劳）；抗菌谱比第一代头孢广；对内酰胺酶极其稳定；肾毒性小；能顺利透过血脑屏障。第二代头孢菌素品种商品名抗肠杆菌抗绿脓杆菌耐酶排泄其他头孢噻肟凯福隆＋＋＋＋＋耐肾肝内代谢头孢哌酮先锋必＋＋＋＋＋不耐肝胆出血倾向难入CSF头孢曲松罗氏芬++~+++＋＋耐肝胆半衰期长易入CSF头孢他啶复达欣＋＋＋＋＋＋＋耐肾适用于免凯福定疫缺陷者第三代头孢菌素之间比较主要品种:头孢吡肟（cefepime,马斯平）头孢匹罗（cefpirome）。主要特点：对细菌细胞膜的穿透力更强对青霉素结合蛋白亲和力更强减少ß一内酰胺酶对其水解。抗菌谱：对G+菌--优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌--明显优于第三代头孢；--可用于耐第三代头孢菌素的G-菌所致感染；--对产ESBLs菌株所致感染疗效尚未确定。对厌氧菌及MRSA疗效不佳。第四代头孢菌素主要品种：头孢美唑（cefmetazole，先锋美他醇）头孢西丁（cefoxitim，美福仙）头孢替坦（cefotetan，）主要特点：并非头孢菌素，实属头霉素，抗菌谱与第二代头孢相似。头孢美唑：毒性低；对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。对ß一内酰胺酶非常稳定；对部分ESBLs也较稳定．头孢西丁与头孢美唑相似头霉素主要品种：拉氧头孢(moxalactam,latamoxef,噻玛灵)氟氧头孢（flomoxef氟玛灵）。主要特点：均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，对各种厌氧菌具强大的抗菌作用，对ß一内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液，拉氧头孢因影响凝血功能可导致出血，氟氧头孢未见出血倾向的不良反应。氧头孢烯类主要品种：氨曲南（君刻单）抗菌谱窄：对G-需氧菌（大肠杆菌、克雷伯菌、沙雷氏菌铜绿假单孢菌）有效；对G+需氧菌和厌氧菌无效；对酶稳定；可透过血脑屏障；分子量小，抗原性弱，易过敏者可选用该品。三、单环菌素类主要品种：亚胺培南/西司他丁钠(imipenem，泰能)美罗培南(meropenem，美平，倍能)共同特点：为抗菌谱极广，抗菌作用甚强；适用于多重耐药菌及产ß一内酰胺酶的菌株感染对产ＥＳＢＬＳ菌株感染疗效最佳。四、碳青酶烯类亚胺培南美罗培南商品名泰能美平G+＋＋＋～＋＋肠杆菌科＋＋＋＋＋＋＋绿脓杆菌＋＋～＋＋＋＋＋＋厌氧菌＋＋＋＋＋＋去氢肽酶不稳定稳定中枢毒性＋＋－碳青酶烯类---泰能与美平比较对不同类酶的活性ABCD克拉维酸++--不定舒巴坦+-+/-不定三唑巴坦++-+/-不定A：包括BPBs、ESBLs、羧苄西林水解酶、B：为金属β-内酰胺酶、C：染色体酶D：氯唑西林水解酶酶抑制剂对β-内酰胺酶的活力酶抑制剂氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林－舒巴坦－克拉维酸－克拉维酸－舒巴坦－他唑巴坦商品名优力新氨美汀特美汀舒普深特治兴肠杆菌科++++++~++++++++~+++绿脓、沙雷菌----++~++++++++~+++不动杆菌++----++--嗜麦芽窄食单孢菌----+++----中枢感染+------+各种酶抑制剂复方制剂的比较头霉素四代头孢碳青霉烯类酶抑制剂ESBLs敏耐敏部分敏感AmpC耐敏敏耐ESBLs和AmpC酶耐药比较主要药物：阿齐霉素（azithromycin），红霉素，克拉霉素〔clarithromycin〕琥乙红霉素，罗红霉素(roxithromycin）作用机制：细菌50S核糖体亚单位，抑制蛋白合成，快效抑菌剂。抗菌谱：支原体、衣原体、包柔螺旋体等；军团菌；弓形体；对革兰阳性菌某些革兰阴性菌如流感杆菌、淋球菌等；厌氧球菌、脆弱类杆菌等；特点：口服吸收好；组织内浓度高；消除半衰期较长。五、大环内酯类作用机制：抑制细菌拓扑异构酶，属杀菌剂化学合成抗菌药，其化学结构与抗生素不同。主要特点：抗菌谱广，各种革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌不动杆菌等。衣原体、支原体、结核杆菌及非典型分支杆菌、麻风杆菌等革兰阳性菌、耐药革兰阴性菌感染。组织分布好，可透入脑脊液，六、氟喹诺酮类分类表表88喹诺酮的新分类方法喹诺酮的新分类方法各系统感染各系统感染各系统感染尿路感染或肠道感染应用范围G?杆菌G+球菌厌氧菌G?杆菌G+球菌G杆菌为主G杆菌抗菌谱曲伐沙星莫西沙星等帕珠沙星司帕沙星等氧氟沙星环丙沙星等萘定酸吡派酸药物第四代第三代第二代第一代六、氟喹诺酮类不良反应胃肠道反应中枢神经反应光敏反应影响软骨发育不宜与茶碱类、咖啡因和法华令合用不宜与制酸药同用。药物：万古霉素（Vancomycin,稳可信)去甲万古霉素(Norvancomycin，万迅）作用机制：抑制细菌细胞壁蛋白合成及胞浆中RNA合成，快效杀菌剂。特点：抗菌谱窄，抗菌活性强，肾毒性明显；G+菌有效--耐甲氧西林金葡菌（MRSA）及表葡菌（MRSE肠球菌属几乎无耐药菌株（国外有耐Van肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）。G-菌对其耐药七、多肽类八、氨基糖苷类药物：链霉素卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等，阿米卡星（amikacin）对钝化酶较稳定奈替米星（netilmicin）依替米星（etimicin）异帕米星，（isepamicin）。作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白合成破坏细菌细胞膜的完整性，静止期杀菌剂。八、氨基糖苷类特点抗菌谱：广，多数需氧G-杆菌结核分支杆菌及其它分支杆菌产青霉素酶的金葡菌和表皮葡萄球菌对MRSA和MRSE无效链球菌属（肺炎球菌）对其耐药与内酰胺类抗生素联合有协同作用主要副作用：耳、肾毒性神经-肌肉接头阻滞作用九、林可霉素类药物：林可霉素（洁霉素），克林霉素（特丽仙）作用机制：细菌核糖体50S亚基，抑制肽链的延长，影响DNA和蛋白合成。特点：抗菌谱比红霉素窄，G--杆菌对其耐药，对各种厌氧菌活性强。用药后机体骨髓组织中浓度高，难以透过血脑屏障可透过胎盘、渗入乳汁。九、磷霉素作用机制：阻断细菌细胞壁的早期合成，繁殖期快速杀菌剂。抗菌谱：强活性：葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属、沙雷菌属一定活性：铜绿假单孢菌、变形杆菌属、产气杆菌、肺炎球菌等药物协同作用：β-内酰胺酶类，氨基糖苷类，万古霉素。其它：分子量小，与血浆蛋白不结合，组织、体液、骨髓脑脊液浓度高。十