抗菌素的临床应用学生讲课

抗菌药物的临床应用北京大学人民医院呼吸科杨瑞红抗菌药物的分类及各自特点一般概念抗微生物药物(antimicrobialagents)由微生物生物合成---抗生素(antibiotics)青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。以微生物生物合成的抗生素为基础对其结构进行改造---半合成抗生素(Semisyntheticantibiotics)完全由人工合成---抗菌药(antibacterialdrug)磺胺类，喹诺酮类抗菌药物分类按化学结构分类•β--内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、其它β--内酰胺类）•氨基糖苷类•大环内酯类•林可霉素类•糖肽类•四环素类•氟喹诺酮类•磺胺，抗菌增效剂硝基呋喃类•抗结核分支杆菌类按作用机制分类•作用于细菌细胞壁：β-内酰胺类，糖肽类•抑制细菌蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类•抑制细菌核酸合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类β-内酰胺类抗生素•青霉素类•头孢菌素类（头孢烯类/头霉烯类）•β-内酰胺酶抑制剂•碳青酶烯类•单环β-内酰胺类一、青霉素类:1.针对革兰氏阳性球菌不耐青霉素酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V耐青霉素酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）、萘夫西林等；2.广谱不抗绿脓：氨苄西林、羟氨苄西林等；3.广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林、美洛西林主要不良反应：过敏；药物热；青霉素脑病二、头孢菌素类第一代：主要针对革兰氏阳性球菌，对革兰氏阴性杆菌效果差；对β-内酰胺酶不稳定。头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢拉啶第二代：对革兰氏阴性菌的作用较第一代增强，但对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等的抗菌活性仍差；对多数β-内酰胺酶稳定。头孢呋新，头孢克罗，头孢替安；头孢西丁，头孢丙烯等。二、头孢菌素类第三代：对革兰氏阴性菌的抗菌活性强，中某些品种对绿脓杆菌有良好作用。对多种β-内酰胺酶稳定，但对AmpC酶、ESBL酶不稳定。头孢噻肟，头孢三嗪，头孢哌酮，头孢他啶等。口服：头孢地尼（全泽复），头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布烯，头孢妥仑酯；头孢他美酯第四代：保留对革兰氏阴性菌活性，对革兰氏阳性球菌活性增加，对AmpC酶稳定。头孢吡肟，头孢匹罗，头孢唑兰，头孢瑟利。三、碳青霉烯类•亚胺培南(Imipenem)在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解泰能：亚胺培南/西司他汀•美洛培南(Meropenem)，美平1位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。诱导产生β-内酰胺酶的频率低三、碳青霉烯类超广谱（革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌）对所有β-内酰胺酶稳定嗜麦芽窄食单孢菌天然耐药对不典型致病菌无效对MRSA无效，对肠球菌效差不良反应：过敏中枢神经系统反应（泰能）四、单环类（氨曲南等）•针对革兰氏阴性杆菌，有强大抗菌活性•对革兰氏阳性菌、厌氧菌几乎无活性•结构简单，可完全人工合成•与其他β-内酰胺类无交叉过敏五、β-内酰胺酶抑制剂1、β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦2、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂:安灭菌Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)优力新Urysin(氨苄西林/舒巴坦)舒普深Sulperazone(头孢哌酮/舒巴坦)特美汀Timentin(替卡西林/克拉维酸)特治星Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）氟喹诺酮类分类•一代：萘啶酸，吡哌酸，诺氟沙星•二代：环丙沙星，氧氟沙星•三代：左氧氟沙星，司帕沙星，格帕沙星等•四代：莫西沙星，加替沙星，吉米沙星呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星，加替沙星1、在呼吸道分布浓度大2、对肺炎链球菌效果好氟喹诺酮类抗菌活性第一代第二代第三代第四代抗菌谱G–杆菌G–杆菌G–杆菌G–杆菌为主G+球菌G+球菌厌氧菌非典型及胞内寄生菌氟喹诺酮类优点口服吸收好，组织穿透力强，肺组织浓度高；临床应用方便；对非典型病原体（军团菌、支原体及衣原体等有效；对结核分支杆菌有效；氟喹诺酮类缺点耐药逐渐增多，交叉耐药；肝损害光敏反应神经系统不良反应，严重可发生癫痫影响幼年动物骨骼发育大环内酯类•十四元环：红霉素，克拉霉素，地红霉素，罗红霉素•十五元环：阿奇霉素•十六元环：柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素，美欧卡霉素大环内酯类红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素及交沙霉素;新大环内酯类：罗红霉素、阿齐霉素及克拉霉素等;新大环内酯类药代动力学改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增强，口服吸收好，副作用减少。大环内酯类优点抗菌谱较广：球菌/G+杆菌/支原体/军团菌；组织浓度血浓度（数倍至几十倍）；细胞内浓度细胞外浓度（军团菌/支原体/衣原体）可抑制细菌生物被膜(Biofilm)形成，具有免疫调节作用（弥漫性泛细支气管炎）隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌等；大环内酯类缺点胃肠道副作用，静脉炎；对肺炎链球菌耐药严重，已达70％以上。对G–杆菌作用不肯定；氨基糖苷类品种很多，国内目前常用的为：链霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那）奈替米星（力确星/力克菌星）依替米星（爱大）氨基糖甙类的特点抗菌谱较广：G+球菌、G–杆菌；但对链球菌作用较差，对厌氧菌无效，抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素抗绿脓杆菌：庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，衣替米星在肺组织中浓度高于β-内酰胺类；典型的浓度依赖型抗生素；与β-内酰胺类抗生素有“协同”作用。氨基糖甙类的不足耳、肾毒性较大，肾功能不全禁用；老年人慎用或适当减少剂量；神经肌肉阻滞；同类之间有交叉耐药。单独应用此类药物，细菌可在短时间内产生耐药；糖肽类万古霉素、去甲万古霉素替考拉宁主要针对G+球菌，尤其MRSA对G–杆菌几乎无活性万古霉素严重MRSA感染唯一可单独治疗并能有效控制感染的药物，有效率达73-95%；耐万古霉素肠球菌（VRE）/对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）上述耐药菌分离率一般很低，万古霉素目前仍是MRSA、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的首选药物。万古霉素的毒性万古霉素的毒性作用包括：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关，产品纯度提高可减少药物毒性产生；常规剂量应用上述毒副作用非常少见合理应用万古霉素---减少毒副作用发生成人剂量：0.5gQ8-6Qh；1gQ12h老年人、儿童可适当减少剂量；静脉输注速度不能过快（每克药物的输注速度必须大于1小时）肾功能不全禁用。如确需应用严格按照肌酐清除率制订给药方案，监测肾功能；各种肾毒性药物避免与本药合用。肾功能不全病人所用万古霉素剂量表肌酐清除率（毫升/分钟）万古霉素剂量（毫克/天）1001545901390801235701080609255077040620304652031010155肌酐清除率计算公式当只有血清肌酐浓度，可以根据以下公式计算出肌酐清除率。男性：体重（公斤）（140–年龄）72血清肌酐浓度（毫克/分升）女性：0.85以上数据替考拉宁（Teicoplanin，壁霉素）万古霉素后第一个应用于临床的糖肽类；亲脂性是万古霉素的30-100倍，有极好的组织和细胞渗透性，半衰期很长；耐受性良好，毒副作用明显低于万古霉素，较少引起肾功能损害和过敏反应。成人剂量：200-400mgqd林可霉素和克林霉素克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素；抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于G+球菌及各种厌氧菌引起的感染；•不良反应过敏；伪膜性肠炎；神经肌肉阻滞；磺胺类磺胺对常见的细菌耐药率很高；对于奴卡菌、卡氏肺囊虫等特殊病原体的感染，磺胺是特效药，对当前院内感染中分离率越来越高的嗜麦芽窄食单胞菌感染，磺胺也是几种有效的抗菌药物之一；磺胺体外试验常对MRSA敏感，但本品单独使用时耐药性产生较快，临床疗效不确实，与其他药物（如万古霉素）联合应用，可增强万古霉素的疗效。四环素类四环素对常见的细菌耐药率非常高，基本趋于淘汰，目前仅用于奴卡菌或非典型病原体（支原体或衣原体）的治疗；强力霉素（多西环素）：该药是美国社区下呼吸道感染常用的抗菌素之一；对当前院内感染中的嗜麦芽窄食单胞菌感染，强力霉素亦是有效的药物。甲硝唑与替硝唑•对厌氧菌具强大活性，主要用于厌氧菌感染•口服用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎，幽门螺杆菌导致的胃窦炎及牙周炎。•对滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫有抗菌活性•浓度依赖抗生素•不良反应：过敏；粒细胞减少；周围神经炎等抗菌素抗菌特点总结（一）•一般G+球菌：除单环类、一代喹诺酮外几乎所有药物•G–杆菌：广谱青霉素、二代以上头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类、单环类•主要针对G+球菌：糖肽类、大环内酯类、克林霉素•只针对G–杆菌：单环类抗菌素抗菌特点总结（二）•抗绿脓杆菌：头孢他啶,头孢哌酮,头孢吡肟；替卡西林,哌拉西林,美洛西林；环丙沙星,左氧氟沙星；氨基糖苷类；碳青霉烯类；大环内酯类•抗厌氧菌：大剂量青霉素、甲硝唑、克林霉素、碳青酶稀类、四代喹诺酮•对细胞内致病菌有效的药物：大环内酯类，呼吸喹诺酮类，四环素类•MRSA：万古霉素，替考拉宁抗菌素合理应用抗菌素PK/PD参数•药代动力学（PK）：即药物的吸收、分布及清除，它与给药方案一起，决定了血药浓度的时间，从而决定了药物的血浆半衰期与组织半衰期；•药效动力学（PD）：即药物的抗菌活性与血药和组织浓度的关系；•根据PK/PD参数分为浓度依赖性抗生素和时间依赖型抗生素。Time(hours)浓度AUCMIC重要参数：Cmax(Peak)TimeMIC曲线下面积:•TimeMIC•Cmax/MICratio•AUC/MICratio浓度依赖型抗菌素所用药物的浓度越高，杀菌率和杀菌范围也相应增加。包括：氟喹诺酮类，氨基糖甙类抗菌效果取决于峰浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积(AUC)，要求AUC0-24/MIC高于125，Cmax/MIC大于10。多具有较长抗生素后效应（PAE）时间依赖型抗菌素包括：β-内酰胺类抗生素，大环内酯类等杀菌效果在MIC的4～5倍时即处于饱和，杀菌效果不随浓度和剂量增加而加大。血清浓度超过MIC时间（TMIC）是其效能重要决定因素。青霉素的TMIC需50％；头孢菌素类需60％；碳青霉烯类需40％多数仅产生很短的PAE甚至无PAE效应；少数具有较长PAE。抗生素后效应•抗生素的后效应（PostantibioticEffect,PAE）是指细菌在接触抗生素后，细菌生长持续受抑制的作用。PAE与细菌和药物种类的关系当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌药物均产生PAE；仅有部分抗菌素对革兰氏阴性杆菌产生PAE。对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、氯霉素以及利福平等可产生PAE；β-内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较长的PAE。常用抗菌药物的PAE•葡萄球菌属链球菌属肠杆菌假单胞菌属•青霉素++±--•头孢菌素类++±--•碳青霉烯类+++•万古霉素++•四环素++++++•氯霉素++++•利福平++++++•大环内酯类++++++•甲氧苄胺嘧啶+±•氨基糖苷类+++++•喹诺酮类++++抗菌素的PK/PD参数及PAE对用药方法的影响•药代动力学、药效动力学及PAE决定了抗菌素的用药浓度与用药间隔时间；•根据上述三个参数将抗菌素分为三类型抗菌素分类及合理应用抗菌药类别PK/PD参数药物用药方法时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南每日3-4次或持续静脉点滴时间依赖性（较长PAE）AUC0-24/MIC万古霉素、碳青霉烯类、克林霉素、大环内酯类每日2-3次给药浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖甙类、氟喹诺酮、甲硝唑每日单次给药特殊时间依赖性抗生素半衰期长罗氏芬阿齐霉素每日单次给药AB血中浓度MIC时间AB给药间隔时间TimeAboveMICB/ATimeaboveMIC与给药间隔时间比值，如4h/8h=50%时间依赖性抗