抗菌药物的临床应用进展

抗菌药物的临床应用进展抗菌药物是临床上应用最多的一类药物,它在医院药费总额中占到40%左右。因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有为数众多的新抗菌药不断投入临床使用，同时感染性疾病的致病菌种类及其耐药性也不断发生改变，这就迫使临床医生不断更新知识及观念。抗菌药物应用（抗菌治疗）面临的挑战感染性疾病仍然威胁人类健康、感染占全部死因的1/3，细菌耐药。美国因耐药造成医疗费用增加超过40亿美元医疗经费压力增加临床用药混乱国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)ß-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内酯类4.0其他17.1ß-内酰胺类抗生素的进展大环内酯类喹诺酮类抗菌药物后效应与投药间隔的新观点细菌耐药性基本理论一、ß-内酰胺类抗生素的进展（一）、ß-内酰胺酶与ß-内酰胺酶抑制剂1、ß-内酰胺类抗生素的分类青霉素类天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)头孢菌素类第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢吡肟)非典型ß-内酰胺类•ß-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)•单环类(氨曲南)•头霉素类(如头孢美唑)•碳青霉烯类(如亚胺培南)•头孢烯类(如氟氧头孢)细菌对ß-内酰胺类抗生素的主要耐药机制(1)产生ß-内酰胺酶*(2)青霉素结合蛋白靶位的改变(3)膜通透性下降及生物膜形成(4)主动外运泵出细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变细菌对ß-内酰胺类抗生素虽有多种耐药机制,但80%左右的耐药是通过产生ß-内酰胺酶来实现的,现已有超过200种ß-内酰胺酶被发现。细菌产生ß-内酰胺酶的能力也越来越强,从普通的青霉素酶、广谱酶到超广谱酶(ESBLs),以AmpC酶为代表的染色体介导酶以致金属酶。其中ESBLs与AmpC酶越来越普遍,引起耐药的问题也越来越严重。-内酰胺酶的分类Ambler分类Bush分类质粒或染色体介导主要底物克拉维酸抑制代表酶A2aP青霉素类+革兰阳性菌中青霉素酶2bP,C青霉素类、头孢菌素类+TEM-1,2,SHV-1,ROB-12beP青霉素类+TEM3-90一二三代头孢菌素SHV2-9单环β-内酰胺类K1,PER-1,2等2brP青霉素类-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素类+PSE-1,3,4羧苄西林BRO-1,22eC头孢菌素类+头孢菌素诱导酶2fC青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1C,P头孢菌素类-革兰阴性杆菌中AmpC酶D2dP青霉素类、邻氯西林±OXA1-15未定4C,P青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶B3C,P全部β-内酰胺类包括碳青霉烯类-IMP-1,CcrA,L-1BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211注：P＝质粒介导，C＝染色体介导克服产ß-内酰胺酶细菌耐药的方法（1）提高ß-内酰胺类抗生素对ß-内酰胺酶的稳定性,使其不被破坏。比如碳青霉烯类抗生素对ß-内酰胺酶高度稳定,一般不被ß-内酰胺酶水解,只有非常少见的金属酶才能水解掉碳青霉烯类抗生素。（2）将对ß-内酰胺酶不够稳定的药物与不同的ß-内酰胺酶抑制剂组成合剂。合剂中的ß-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的ß-内酰胺抗生素，使其不被ß-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。ß-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的组合原则不是任意一种ß-内酰胺类抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:配伍后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用.两药的药代动力学特征应非常相似,比如:达峰时间、排泄途径、以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了两药伍用制成合剂的价值。临床常用的-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦这些酶抑制剂本身也属于非典型ß-内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，但主要应用价值在于保护与其组合的药物不被ß-内酰胺酶水解。临床常用的ß-内酰胺抗生素/酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸(安奇、强力阿莫仙）替卡西林/克拉维酸（特美汀）氨苄西林/舒巴坦（安坦、舒氨西林）美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦（舒普深、先普）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、联邦他唑仙）应当强调指出：不是加了酶抑制剂后就能解决所有与ß-内酰胺酶有关的耐药问题。ß-内酰胺酶种类繁多，有一些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着ß-内酰胺类抗生素应用时间增加，细菌产ß-内酰胺酶的能力及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶)超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs)•超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs)：由广谱ß-内酰胺酶衍生而来,能水解包括第一、二、三、四代头孢菌素在内的大多数ß-内酰胺抗生素,多数能被棒酸抑制。•促使ESBLs出现的危险因素:第三代头孢菌素可诱导产生ESBLs。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严重,故第三代头孢菌素耐药情况也很显著。超广谱ß-内酰胺酶(续)•大多数ESBLs是质粒介导。可在医院内传播,造成爆发流行。有学者建议,医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%,就应当暂停其使用而策略性更换药物。•那些细菌易产ESBLs:大肠杆菌,克雷伯杆菌属等肠杆菌科细菌易产ESBLs.治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择•碳青霉烯类抗生素;•ß-内酰胺类抗生素/ß-内酰胺酶抑制剂;•头霉素类抗生素(如头孢西丁,头孢美唑);•非ß-内酰胺类抗生素(如氨基甙类,喹诺酮类,但也可能通过其他机制耐药)。•应避免使用第一代、第二代、第三代甚至第四代头孢菌素及氨曲南。AmpCß-内酰胺酶•绝大多数为染色体介导•AmpC基因几乎存在于所有的G-杆菌，在大肠杆菌中表达很低，不足于引起耐药。但存在于阴沟肠杆菌、沙雷菌属、枸橼酸菌属、变形杆菌、摩氏摩根菌、绿脓杆菌等细菌中的AmpC基因可被ß-内酰胺类抗生素诱导而成百上千倍升高，引起极为棘手的耐药问题•高产AmpC的细菌对大多数ß-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及大多数头孢菌素均表现为耐药•第四代头孢菌素及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC的细菌具有较好的抗菌活性•现临床应用的酶抑制剂不能抑制AmpC酶•有作者认为当分离出肠杆菌属细菌时,应慎重使用第三代头孢菌素来治疗,不管其体外试验结果怎样。其理由为即使是对第三代头孢菌素敏感的细菌,在治疗过程中也会筛选出产AmpC酶细菌。产AmpC酶细菌感染的抗生素选择ß-内酰胺酶抑制剂无效。–第四代头孢菌素–碳青霉烯类抗生素–对其敏感的非ß-内酰胺类抗生素(如氨基甙类,喹诺酮类,但也可能通过其他机制产生耐药)阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌1.三代头孢菌素耐药2.酶抑制剂β-内酰胺复合药耐药3.单环类耐药5.头霉素类耐药6.四代头孢菌素敏感7.碳青霉烯类敏感临床怎样推测细菌可能高产AmpC酶？ß内酰胺酶对ß-内酰胺类抗生素的作用ß内酰胺酶有关细菌受作用的ß-内酰胺类不受作用的ß-内酰胺类普通ß-内酰胺酶(如TEM,SHV,OXA等)多种GNR大多数青霉素类,第一代头孢菌素,第二代头孢（头孢孟多)第二、三、四代头孢菌,单环类,头霉素类碳青霉烯类ESBLs大肠杆菌.克雷伯杆菌属等肠杆菌科细菌1.同上2.第二、三代头孢菌素,3.单环类头霉素类,碳青霉烯类,ß-内酰胺类/酶抑制剂AmpC阴沟肠杆菌、沙雷菌属、枸橼酸菌属等1.同上2.头霉素类碳青霉烯类,头孢吡肟(四代头孢)（二）第四代头孢菌素与新碳青酶烯类药物•在第三代头孢菌素的母核C-3位引入C-3季胺取代基，就组成了第四代头孢•在保留第三代头孢菌素相似的对G-菌强大活性的同时,增强了对G+菌抗菌作用,活性与第一代头孢相似•有较强的抗铜绿假单孢菌作用•对染色体介导的ß-内酰胺酶，特别是AmpC酶有效•但目前应用的第四代头孢对产ESBLs的细菌无效。此外，也不适应用于厌氧菌感染。第四代头孢菌素•碳氢酶烯类抗生素除伊米培南外，还有帕尼培南、美洛培南•帕尼培南与伊米培南类似，要加入肾脱氢肽酶抑制剂，抗菌谱也大致相同。•美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰氏阴性细菌活性稍好，对革兰氏阳性细菌活性则相似或稍弱。碳青酶烯类药物二、新大环内酯类抗生素（三）大环内酯类抗生素（蔷薇霉素））rosamycin罗沙霉素蔷薇霉素类acetylsiramycin乙酰螺旋霉素spiramycin螺旋霉素螺旋霉素类miocamycin醋酸麦迪霉素midecamycin麦迪霉素麦迪霉素类josamycin交沙霉素交沙霉素类rokitamycin罗他霉素kitasamycin吉他霉素白霉素类16员环大环内酯azithromycin阿奇霉素(锋达齐)氮红霉素类15员环大环内酯Dirithromycin地红霉素flurithromycin氟红霉素roxithromycin罗红霉素clarithromycin甲基红霉素Erythromycin红霉素红霉素类14员环大环内酯外文名代表性药物分类大环内酯类药物的特点大环内酯类药物，其抗菌范围主要在于G+球菌、G-球菌、G+杆菌及支原体、衣原体、军团菌等。除个别新的品种外，一般对G-杆菌无效。以红霉素为代表的传统药物，因其消化道副作用较大，病人顺应性差，临床应用受到限制。与红霉素相比，新大环内酯类（克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、氟红霉素等）抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善（半衰期延长、组织穿透力进一步增加、口服吸收好）及副作用减少是明显进步。大环内酯类药物组织穿透性极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血药浓度不高的缺点；细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。因此可应用于支原体、衣原体及军团菌等细胞内繁殖的病原体。某些新大环内酯类药物，如阿齐霉素对社区获得性肺炎的常见革兰氏阴性致病菌--流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性.与ß-内酰胺类相比，大环内酯类抗生素对社区获得性肺炎越来越常见的衣原体、支原体也有很好的抗菌活性，故具有一定的优越性。大环内酯类的其他应用领域近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、非结核分支杆菌等条件致病菌引起的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。国内外的临床结果都表明，大环内酯类对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用（机制尚未清楚）。生物膜（Biofilm,BF）组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐）或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表面而形成作用：BF阻滞抗菌药的渗入BF内细菌对抗菌药不敏感BF上的酶破坏抗菌药主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发生BF有效抗菌药：红霉素、阿奇霉素;环丙沙星、麦迪霉素无效。三、喹诺酮类药物喹诺酮类药物的长处如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内繁殖的病原体有效。临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氧沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧沙星，其中绝大多数国内已能生产。应用喹诺酮类药物应注意的问题喹诺酮类药物口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强等许多优点，但也有以下不足。1.神经系统不良反应如：头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。2.因有潜在的致崎作用及影响幼年儿童的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。3.虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。应用喹诺酮类药物应注意的问题（续）4.一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血