抗菌药物的治疗性应用(张婴元)

张婴元复旦大学华山医院抗生素研究所抗菌药物的治疗性应用感染病领域动向社区获得感染日益受到重视发病率高CAP每年11.6人次/1000人(美、加，1996)病死率高，高危人群(年龄两端、糖尿病等)中20－40％难治感染增多免疫缺陷、多重耐药、医院获得感染细菌耐药性日趋严重抗菌药分类β内酰胺类四环素类化学合成抗菌药青霉素类氯霉素类吡咯类抗真菌药头孢菌素类利福霉素类氟胞嘧啶单环类碳青霉烯类头霉素类多肽类万古霉素替考拉宁抗结核药部分品种甲硝唑磺胺药β内酰胺酶抑制剂多粘菌素类甲氧苄啶氨基糖苷类磷霉素呋喃类大环内酯类制霉菌素B喹诺酮类林可霉素类制霉菌素抗感染药应用基本原则1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药2.尽早查明感染病原，按患者感染病原微生物及药敏用药3.按患者病理、生理情况用药4.按药物体内、外药效和体内过程特点用药综合患者病情、病原种类及抗菌药特点用药抗菌药物的不合理应用非治疗用药适应证非预防用药适应证药物选用不当耐药金葡菌－第三代头孢菌素铜绿假单胞菌－氨苄西林肾功能减退－氨基糖苷类肝功能减退－红霉素酯化物抗菌药的不合理应用剂量用法不当头孢唑啉8g/日，哌拉西林6g/日两种氨基糖苷类合用，疗程过长给药方法：青霉素类一日一次无指征二联、三联、多联用药频繁换药、加药(种类、剂量)药物相互作用：哌拉西林、氨基糖苷类同瓶静滴口服药：空腹、进餐不合理用药后果不良反应发生率上升过敏反应严重者致命、肾衰过敏反应严重者致命、肾衰耳毒性(先天、后天)、二重感染耐药菌增多大肠埃希菌氟喹诺酮类R50％，氨苄西林R80%金葡菌苯唑西林R60％(上海地区细菌耐药监测，2003年)医疗费用大幅增长病原微生物需氧G+c需氧g-b金葡、表葡、其他凝固酶肠杆菌科非发酵菌阴性葡球、溶链、草绿链大肠埃希菌不动杆菌属肺炎链球菌、肠球菌属克雷伯菌属假单胞菌属需氧G+b变形杆菌属沙门、志贺嗜麦芽窄食单胞菌白喉杆菌阴沟、产气黄杆菌属其他棒状杆菌聚团肠杆菌嗜血杆菌属李斯德菌枸橼酸菌属军团菌属需氧g-c沙雷菌属卡他莫拉菌、淋球菌脑膜炎奈瑟球菌厌氧菌g+c消化球菌、消化链球菌g+b破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)g-b脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉等组织胞浆菌、孢子丝菌、芽生菌、奴卡菌等其他病毒、支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)青霉素类青霉素溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、败血症、心内膜炎、脑膜炎、蜂窝织炎等白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染耐酶青霉素产酶葡萄球菌所致感染苯唑西林(oxacillin,p12)氯唑西林(cloxacillin)广谱青霉素类革兰阳性菌＋某些革兰阴性菌氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林广谱青霉素类1.氨苄西林（ampicillin）流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、某些大肠、奇异变形杆菌等敏感菌株所致呼吸道、胆道、尿路感染、化脑、败血症、心内膜炎等耐药菌增多、不耐酶、皮疹等过敏反应多见2.阿莫西林(amoxicillin)抗菌作用同氨苄西林口服吸收约90%,用于敏感菌所致呼吸、尿路等感染3.羧苄西林(carbenicillin)肠杆菌科+假单胞菌耐药菌多、剂量大、含钠量高4.哌拉西林(piperacillin)抗菌谱同羧苄西林，抗菌活性明显高于羧苄西林5.阿洛西林(azlocillin)肠杆菌科、对铜绿假单胞菌作用强6.美洛西林(mezlocillin)同阿洛西林，对肠杆菌科作用强广谱青霉素类注意事项无任何种给药途径用药前均需询问青霉素过敏史,并需先做皮试过敏性休克一旦发生,必需就地抢救高剂量应用时注意中枢神经系统毒性反应的发生不可鞘内注射头孢菌素类第一代第二代第三代头孢噻吩cephalothin(1)头孢呋辛cefuroxime头孢噻肟cefotaxime头孢噻啶cephaloridine(2)头孢替安cefotiam头孢他啶ceftazidime头孢氨苄cephalexin(4)头孢克洛cefaclor头孢哌酮cefoperazone头孢唑啉cefazolin(5)头孢孟多cefamandole头孢曲松ceftriaxone头孢拉定cephradine(6)头孢西丁cefoxitin头孢唑肟ceftizoxime头孢美唑cefmetazole第四代头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome第一代头孢菌素特点1.对革兰阳性菌，包括产酶金葡菌作用强，仅对肠杆菌科少数细菌有效2.对β－内酰胺酶的稳定性较差3.具有不同程度肾毒性4.对血脑屏障穿透性差第一代头孢菌素品种比较抗菌作用头孢噻吩头孢唑啉强，头孢噻啶最强头孢氨苄头孢拉定较弱对β内酰胺酶的稳定性头孢拉定相对稳定，头孢噻啶最不稳定肾毒性头孢噻啶最高(已淘汰)头孢唑啉头孢噻吩头孢拉定头孢氨苄均较其明显为低临床应用轻症感染：口服头孢氨苄、头孢拉定重症感染：头孢唑啉、头孢噻吩第二代头孢菌素特点对革兰阳性菌和部分肠杆菌科细菌均具相当活性对g+c作用与第一代相仿或略低，对g-b作用强于第一代，差于第三代对β内酰胺酶稳定性增高肾毒性低部分品种可穿透进入炎症CSF中第二代头孢菌素品种比较抗菌作用头孢西丁、头孢美唑对脆弱拟杆菌等厌氧菌有抗菌活性对β内酰胺酶稳定性头孢孟多相对不稳定，其他稳定血脑屏障穿透性头孢呋辛穿透性较高(17-30%)，其次头孢西丁，头孢孟多低头孢呋辛可用于小儿化脑第三代头孢菌素特点对革兰阴性杆菌，包括耐药菌具有强大抗菌作用对革兰阳性菌作用差于第一、二代对广谱β内酰胺酶稳定，对超广谱酶(ESBLs)不稳定无肾毒性可渗入炎症CSF中第三代头孢菌素品种比较抗菌作用铜绿假单胞菌：头孢他啶、头孢哌酮，其他差肠杆菌科：头孢哌酮略差，其他均强酶稳定性：对广谱酶除头孢哌酮略差外均稳定蛋白结合率：头孢他啶17％，曲松83－96％，哌酮87－90％血浓度头孢曲松、哌酮高半衰期头孢曲松7－8h，其他1-2h排出头孢哌酮80％胆汁，曲松40％胆汁、头孢噻肟体内代谢头孢他啶、噻肟主要经肾排出第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括铜绿假单胞菌对染色体介导的BushI组AmpC酶稳定对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属抗菌作用优于第三代头孢菌素对革兰阳性菌作用增强对细菌外膜通透性增加血半衰期约2h，主要经肾排出头孢吡肟、头孢匹罗用于重症革兰阴性杆菌感染、包括产AmpC酶者治疗青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积经验中口服头孢菌素类头孢克洛Cefaclor头孢丙烯Cefprozil头孢呋辛酯Cefuroximeaxetil头孢替安酯Ceftiamhexetil头孢他美酯Cefetametpivoxil头孢泊肟酯Cefpodoximeproxetil头孢克肟Cefixime头孢布坦Ceftibuten头孢地尼Cefdinir头孢地妥仑酯Cefditorenpivoxil第一代头孢菌素适应证甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌等敏感菌株所致尿感、肺炎等头孢唑啉常用于术后切口感染的预防第二代头孢菌素适应证治疗适应证同第一代头孢菌素头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致化脑的治疗头孢呋辛可用于术后切口感染的预防第三代头孢菌素肠杆菌科敏感菌株所致的重症感染：下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、上尿路感染、复杂性尿路感染、盆腔炎、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌感染第四代头孢菌素同第三代头孢菌素，包括铜绿假单胞菌感染对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染头孢吡肟用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗需注意各代头孢菌素的口服品种用于轻症感染，注射用药用于重症感染各代头孢菌素的口服品种均不宜用于铜绿假单胞菌感染各代各种头孢菌素均不宜选用于肠球菌感染及MRS感染禁用于头孢菌素类过敏者,避免用于青霉素过敏性休克史者氨曲南Aztreonam单环β内酰胺类对需氧革兰阴性杆菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌亦具抗菌活性，对需氧革兰阳性菌、厌氧菌均无作用对广谱β内酰胺酶稳定可被ESBLs水解单剂0.5g，1.0gIVCmax58mg/L，28mg/L，尿排出68％，组织体液可达有效浓度治疗下呼吸道、泌尿、腹腔等感染良好疗效碳青霉烯类1.亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)商品名：泰能抗菌谱广，抗菌活性高，需氧g-b：肠杆菌科、非发酵菌，需氧g+c，厌氧菌、军团菌、李斯特菌等对β内酰胺酶，包括ESBLsAmpC酶高度稳定T1/21h肾去氢肽酶抑制剂cilastatin同步不良反应7.5%，胃肠道反应、皮疹、静脉炎、抽搐(0.5-2%)，原有CNS疾患，肾功减退者未减量者易发生用于多重耐药菌所致重症感染、复数菌感染、需氧+厌氧菌混合重症感染1-2g/日，严重2-4g/日，分2－4次缓慢静滴，不可用于CNS感染碳青霉烯类2.美罗培南(Meropenem)，商品名：美平抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相仿，对g-b，尤其铜绿假单胞菌略强对需氧g+c略弱体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶抑制剂抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染胃肠道反应少于亚胺培南，其他适应证同亚胺培南碳青霉烯类3.帕尼培南/倍他米隆Panipenem/betamipron)，商品名：克倍宁抗菌谱、抗菌活性同亚胺培南，铜绿假单胞菌体外抗菌作用略差于亚胺培南，倍他米隆减少该药在肾积聚胃肠道反应，抽搐等CNS严重反应明显少于亚胺培南适应证同亚胺培南，可用于CNS感染注意:有中枢神经系统疾患者避免用肾功能减退者减量应用β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸Augmentin金葡、流感、卡他莫拉、大肠等肠杆菌科、厌氧菌、呼吸、尿路、皮肤软组织感染氨苄西林/舒巴坦Unasyn大肠等肠杆菌科、不动杆菌、流感、金葡、厌氧菌腹腔、盆腔、骨关节感染、呼吸、尿路感染(0.5/0.251.0/0.5)替卡西林/克拉维酸Timentin金葡、肠杆菌科、铜绿假单胞、不动杆菌、厌氧菌(3.0/0.2)头孢哌酮/舒巴坦Sulperazong-b，包括铜绿假单胞，不动杆菌、厌氧菌(1.0/0.5,0.5/0.5)哌拉西林/三唑巴坦g-b，包括铜绿假单胞，厌氧菌(4.0/0.5,3/0.375)氨基糖苷类杀菌剂对g-b具高度抗菌活性，对葡萄球菌具抗菌作用，对肺炎链球菌、溶链等作用差耳肾毒性革兰阴性杆菌严重感染、葡萄球菌等g+c感染，常为联合用药，不宜作为门急诊一线用药新霉素毒性大，只作局部用链霉素抗结核治疗联合用药，心内膜炎、布氏杆菌病联合用药(现少用)卡那霉素毒性大，耐药菌多，现少用以上药物对铜绿假单胞菌均无效氨基糖苷类庆大霉素Gentamicin细菌耐药严重，大肠46％，铜绿33％，克雷伯36％妥布霉素Tobramycin抗菌作用与庆大霉素相仿，基本呈交叉耐药奈替米星Netilmicin对g-b作用，包括铜绿假单胞较庆大、阿米卡星为差；对金葡菌作用相对较强，动物实验中耳肾毒性较低阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二线药异帕米星Isepamicin抗菌活性高，动物实验耳肾毒性较低对部分AMK某些MRSA可对其敏感注意事项监测耳肾毒性肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药,有条件者进行血药浓度监恻新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免应用，必需使用者需进行血药浓度监恻妊娠期避免用避免与肾毒性药物合用大环内酯类广谱抗微生物作用G+c肺球、溶链、葡球、肠球G+b白喉、破伤风等以上感染为青霉素替代选用药非典型病原：肺炎支原体、衣原体、军团菌厌氧球菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌等肝、