抗菌药的临床应用

抗菌药物的临床应用半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界人与微生物之间，存在着相互拮抗又相互依存的关系，维持着相对的平衡。医师所要做的，是通过合理应用抗菌药物，对引起感染的病原菌进行干预，以解除其对机体的威胁。一、抗菌药物的分类及简介1.β-内酰胺类抗生素2.氨基糖苷类抗生素3.大环内酯类抗生素4.林可霉素和克林霉素5.多肽类抗生素6.喹诺酮类抗菌药7.抗真菌药物β-内酰胺类抗生素结构上均含β-内酰胺环包括：(1)青霉素类(2)头孢菌素类(3)头霉素类(4)碳青霉烯类(5)单环β-内酰胺类(6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂(1)青霉素类青霉素G及口服青霉素V钾片耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对本品耐药。广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。美洛西林对G+球菌作用较强。近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林（Aspoxicillin）抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacillin），前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对β-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强10～20倍。头孢菌素类(一)第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。头孢菌素类(二)第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime）抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8h。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。头孢地秦(cefodizime）的抗菌作用与头孢噻肟和头孢曲松相似，是首次应用于临床的具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服第三代有头孢克肟(cefixime）和头孢布烯(ceftibuten）等，抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长。头孢菌素类(三)新开发的第四代头孢菌素对各种β-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome）对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime）则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。头霉素类化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍。碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。美罗培南（meropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强2～32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam）对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。与β-内酰胺酶抑制剂的合剂β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。2.氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应（PAE）。阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小诺米星（micronomicin）等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim）对淋球菌有高度活性。3.大环内酯类抗生素抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin）、14元环的克拉霉素(clarithromycin）及罗红霉素（roxithromycin）等在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。4.林可霉素和克林霉素抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌（除难辨梭菌）亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。5.多肽类抗生素属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。替考拉宁(teicoplanin），壁霉素抗菌谱同万古霉素，但不良反应率（6%～13%）比万古霉素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。6.喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强（对常用抗生素耐药者仍可呈现敏感），对G+球菌也有一定活力，一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、解脲支原体也有良效。组织穿透力强，体液和细胞内浓度高。近4～5年来细菌耐药率日渐增高，尤以大肠杆菌、MRSA和绿脓杆菌为著。环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高；环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强，左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强。7.抗真菌药物两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。二、抗生素使用应注意的几个问题（一）尽早确定病原学诊断痰涂片G染色找细菌痰培养加药敏试验合格的痰标本采集:清洁口腔后用力咯出的深部痰液实验室检查:WBC大于25个/Lp上皮细胞小于10/Lp或二者比小于1:2.5（二）经验治疗社区获得性肺炎（CAP)1、青壮年、无基础疾病患者常见病原体：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：大环内酯类、青霉素、复方磺胺甲噁唑、多西环素(强力霉素)、第一代头孢菌素、新喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等)。2、老年人或有基础疾病患者常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。抗菌药物选择：第二代头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类、新喹诺酮类。3、需要住院患者常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。抗菌药物选择：①第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；②头孢噻肟或头孢曲松单用，或联合大环内酯类；③新喹诺酮类或新大环内酯类；④青霉素或第一代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖苷类。4.重症患者常见病原体：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：①大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；②具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前二者之一联合大环内酯类；③碳青霉烯类；④青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类。院内获得性肺炎(HAP)一、经验治疗轻、中症HAP常见病原体：肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。抗菌药物选择：第二、三代头孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性者)、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类。重症HAP常见病原体：铜绿假单胞菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不动杆菌肠杆菌属细菌厌氧菌抗菌药物选择：喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：①抗假单胞菌β内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；②广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦)；③碳青霉烯类(如亚胺培南)；④必要时联合万古霉素(针对MRSA)；⑤当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。2.抗病原微生物治疗(1)金黄色葡萄球菌(MSSA)首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素；替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。MRSA首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星：替代(须经体外药敏试验)：氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等)首选：第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。(3)铜绿假单胞菌：首选：氨基糖苷类、抗假单胞菌β内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)及氟喹诺酮类。替代：氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。(4)不动杆菌：首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。(5)厌氧菌：首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。(8)真菌：首选：氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵母样菌(念珠菌属)和组织胞浆菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隐球菌)；咪康唑(芽生菌属、组织胞浆菌属、隐球菌属、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。