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帕金森病治疗中剂末现象的识别与防治广东医学院附属医院陈煜森什么是剂末现象？•帕金森病（PD）药物治疗一定时间后会出现疗效减退及远期副作用，如运动波动（包括剂末、开关等现象）。•剂末现象是指在服药前出现、服药后即可缓解的PD运动和非运动症状的再现或加重。剂末现象左旋多巴时间(hr)左旋多巴治疗反应域运动障碍域临床反应Bhidayasirietal.JournaloftheNeurologicalSciences266(2008)204–215剂末现象的发生率•左旋多巴治疗PD患者2～5年后，剂末现象发生率达30%～50%。•15年后其发生率可达90%。•ELLDOPA研究报道5-6月内出现症状再现。•早期识别并及时采取措施可延缓剂末现象发生，减轻其严重程度。剂末现象的相关因素•剂末现象的出现与发病年龄、病程、用药方案有关。•发病年龄越年青、病程越长其发生率越高。•左旋多巴发生率最高，多巴胺受体激动剂其次。•左旋多巴剂量越大、使用时间越长，其发生率越高剂末现象的发生机制神经元多巴胺受体受到的多巴胺刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。而出现脉冲样多巴胺刺激。神经元变性、多巴胺贮存减少在疾病的早期，左旋多巴转化多巴胺并贮存在神经元中。这样缓冲多巴胺的水平，使脑可以得到更加一致的多巴胺水平。在疾病的后期，神经元更少，不能再象早期一样对多巴胺的摄取、贮存和随后的释放。意味着缓冲作用的丧失，脑中可以用的多巴胺变数更多。帕金森病早期帕金森病后期多巴胺神经元神经元丧失神经元中多巴胺的贮存不能贮存的多巴胺左旋多巴的治疗反应•短期反应（SDR）：单一次用药后运动障碍症状的改善持续几个小时。•长期的反应（LDR）：长期用药停药后治疗作用仍可持续几天到2周。•治疗早期两部分都同时存在，SDR为LDR所掩盖而容易被匆视。治疗长期反应下降与短期反应幅度呈反比NuttJG,AnnNeurol2002;51:686–693.左旋多巴治疗的短期、长期反应的比较EliseAnderson,ParkinsonismandRelatedDisorders17(2011)587-592反应出现时间立刻需要长期用药反应持续时间几小时几天到几周；随疾病进展而缩短停药后运动障立刻几周碍的出现左旋多巴作用一半到2/31/3到一半的贡献与运动障碍相关是不是左旋多巴特有的不是；D1/D2多巴不是；D2多巴胺激动剂诱导胺激动剂诱导D1/D2多巴胺激动剂维持阿朴吗啡阿朴吗啡短期反应长期反应剂末现象可能的决定因素ContinM,ClinPharmacokinet,1996,30:463–481运动症状波动类型可能的决定因素单纯的剂末现象剂末恶化黑质纹状体多巴胺能系统变性的程度脑的左旋多巴动力学改变Complicated‘‘wearing-off’’作用延迟反复无常的胃排空特别是在下午的反复无常，无效左旋多巴蛋白质相互作用（外周和中枢）Complex‘‘wearing-off’’帕金森病性恶化/运动障碍左旋多巴低、亚治疗血浆浓度（剂首和剂末）运动障碍高的左旋多巴峰值血浆浓度剂末现象的表现•剂末现象刚开始时症状很轻微，并不是每次剂量后都出现，也不是每天都出现。•随病情进展，每次用药的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律波动。•可有多种临床表现。剂末现象的识别工具•医生的一般临床评估•使用帕金森病统一评估量表（UPDRS）•剂末现象评估量表：WOQ32、WOQ19、WOQ9等。剂末现象的识别工具识别率的比较FromStacyM.JNeuralTransm(2010)117:837–846最敏感的检测工具是剂末现象的患者问卷。震颤、清晨缓慢、焦虑3个症状使剂末现象的检出率达75.2％，联合夜间缓慢、情绪改变、无力3个症状可使其检出率达78.7％，再联合平衡障碍、运动缓慢、动作灵活性下降3个症状其检出率达93.3％。WOQ32检查的内容运动症状：震颤、缓慢、清晨缓慢、夜间缓慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜间发僵、全身僵、肌痉挛、难以从椅子上起立、无力、平衡障碍、动作灵活性下降、吞咽困难、清晨足及腿部肌痉挛、言语困难；非运动症状：焦虑、情绪改变、麻木、糊涂／思维迟钝、腹部不适、胸部不适、不能耐受冷或热、疼痛、酸痛、思维缓慢、惊恐发作、出汗、不安、排尿困难及疲劳。WOQ32检查的内容WOQ-9问卷简单易行WOQ-9与WOQ-32符合率极高，超过95%的剂末现象可通过WOQ-9得到诊断。WOQ-9问卷简单易行，其敏感性为96.2％，特异性为40.9％。作为末现象的筛查工具，实用性强，可在临床推广使用。剂末现象-9项问卷(WOQ-9)使用方法：患者在治疗期间出现上述症状，则在症状栏相应方框内打“√”；服药症状缓解散，则在缓解栏相应方框内打“√”。结果判断：同一症状，在症状栏和缓解栏均有“√”，则说明“剂末现象”可能已经出现。□□9．肌痉挛□□8．焦虑/惊恐发作□□7．思维混乱/迟钝□□6．灵活性减退□□5．疼痛/酸痛□□4．身体任何部位的僵硬□□3．情绪变化□□2．任何动作的缓慢□□1．震颤下次服药后缓解出现的症状症状剂末现象的防治策略1.减缓多巴胺能神经元凋亡的过程即神经保护治疗；2.推迟启用左旋多巴的时间；3.使用相对低剂量左旋多巴；4.通过药物的调整以达到持续多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)。剂末现象的防治措施1.餐前1小时或餐后1.5小时服左旋多巴，减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食。2.左旋多巴总剂量不变，增加服用次数，减少每次剂量。3.美多芭改为息宁，可改善运动波动，增加“开”期时间。但剂量需增加26％左右。4.加用多巴胺受体激动剂等其他半衰期相对较长的药物，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可减少左旋多巴用量。5.加用儿茶酚-氧-甲基转移酶(COMT)抑制剂：需要与左旋多巴（或其复方制剂）一起用才有效，可提供平稳的血浆左旋多巴水平，减少运动并发症发生。可降低与左旋多巴治疗相关的高同型半光氨酸血症恩他卡朋添加治疗剂末现象EggertK，JNeuralTransm(2010)117:333–342非运动性症状的改善与疾病分级有关EggertK，JNeuralTransm(2010)117:333–3426.加用单胺氧化酶B抑制剂。雷沙吉兰等可显著减少左旋多巴治疗相关的剂末现象。7.新的药物剂型如经肠道持续输注的左旋多巴甲酯等.8.外科手术-深部脑刺激术(deepbrainstimulation，DBS)。小结1.重视帕金森病治疗中剂末现象的识别。2.全面评估帕金森病及抗帕金森病药物对病人的影响，最好选用量表评估（医生或病人）。3.选择合理的方案防治剂末现象，提升病人生活质量。谢谢