常用抗肿瘤中药及成分毒理研究进展

常用抗肿瘤中药及成分毒理研究进展摘要:概述了国内常用抗肿瘤中药毒理研究现状，以期为抗肿瘤中药的研发和临床安全有效的应用提供参考。关键词:抗肿瘤；中药；毒理Summary:Anoverviewofthecommonlyusedanti-tumormedicinetoxicologydomesticsituation,inorderfortheanti-tumormedicineandclinicalresearchanddevelopmentofsafeandeffectiveapplicationofreference.Keywords:anti-tumor;medicine;toxicology肿瘤是严重威胁人类健康的疑难病和多发病，近年来其发病率不断增高，国内外对抗肿瘤药物的研究也逐步增多。长期大量的临床证明，西医西药治疗肿瘤虽然效果较好，但副作用较大。而中药通过多靶点、多效应、多途径来防治肿瘤，并从整体调节提高自身抗病能力，具有广泛的应用前景，因此越来越受到医药界重视。但是，安全性、有效性及质量可控性是药品属性的三个最基本要素，中药也不例外。所以在研究抗肿瘤中药化学成分作用机理的同时，抗肿瘤中药的毒理作用也是抗肿瘤中药研究开发的重要内容。故本文就近年来常用抗肿瘤中药及成分的毒理研究作一概述。1.马兜铃酸由于服用马兜铃酸(AA)的中药以及制剂造成的肾毒性问题，使中草药的肾损害越来越受重视。马兜铃酸主要具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、镇痛以及对心血管等的药理作用。关于AA的肾毒性机制已经深入到基因水平［1］。大量研究和临床病例表明AA主要作用的靶器官是贲门窦、肾脏和膀胱。AA所致肾病如下：①急性马兜铃酸肾病，短期内（甚至只服用1次）大量服用含AA中药所导致，临床表现主要为少尿或非少尿性ARF［2–6］,可伴肾性糖尿，还常有肾外表现；②肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，间断小剂量服含AA的药物后数月出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和/或Fanconi综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌（SCr）及尿素氮基本正常；③慢性马兜铃酸肾病，持续或间断小量服用含马兜铃酸药物后发病，主要表现为慢性肾小管间质肾病。2.黄药子服用黄药子时间长短可能对不同器官造成损害。长时间的服用黄药子会对肾脏造成损害，中毒肾脏病变主要是肾小管上皮浊肿，管腔狭窄、尿蛋白管型，机理尚未明确。在短时间内即可对肝脏造成损害，肉眼可观察到受损肝脏肿大并呈不同程度的浅黄色，质较软。电镜下，肝细胞变性，大量糖原堆积，有空区，线粒体肿胀，基质密度变淡，嵴消失粗面内质网数量减少，糖原与脂滴增多。细胞核较正常［7]。3.雷公藤雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、抗生育、抗免疫、抗菌等多种活性［8］,临床上已有服用雷公藤制剂治疗皮肤病而导致的急型肾功能衰竭的报告。研究表明[9],雷公藤的肾毒性作用较大,其主要毒性成分是雷公藤甲素。刘良等［10］在关于雷公藤甲素(TR)慢性中毒对昆明种小鼠肾脏及睾丸的影响实验中发现，早期死亡及染毒结束后处死的动物有不同程度的肾小球损伤，并推测本实验期限内TR首先损伤内皮细胞，致毛细血管通透性增加，部分蛋白成分漏出至肾小球囊，刺激壁层上皮细胞增生。临床上雷公藤制剂引起的肝损伤主要表现为类似急性病毒性肝炎或无黄疸型肝炎，多数患者有单项丙氨酸转氨酶升高，其所受肝损伤以肝实质细胞损伤为主。彭勃等［11］提出TR所致急性肝损伤与脂质过氧化有关。雷公藤(二萜类生物碱、三萜苷类)对男性常表现为精子数量显著减少，活动力下降，畸形率增加；女性表现为月经紊乱、经量减少或闭经［12］。梁文波等通过动物实验研究观察到雷公藤多苷对雌性大鼠生殖系统的影响可以导致大鼠子宫重量减轻、肌层变薄,同时导致大鼠动情周期缺失、不完整及延长[13]。大量研究表明雷公藤甲素仍有一定的免疫系统毒性[14,15]、骨髓及血液系统毒性[16]、胃肠道毒性[17]、、心脏毒性[18]、遗传毒性[19-21]、局部刺激毒性[22-25]。4.柴胡皂苷(SS)柴胡皂苷是柴胡的主要化学和生物活性成分［26］，具有抗肿瘤的作用。近年来，常有使用柴胡而引起药物性肝损害的临床报道［27–28］，特别是日本关于小柴胡汤毒副作用的报道引起了人们的广泛重视［29–31］。黄伟［32］等针对柴胡的不同组分对大鼠肝脏的影响进行了一系列的实验研究，结果证实柴胡的醇提组分对肝毒性损伤程度高于水提组分，而且柴胡总皂苷是导致柴胡产生肝脏毒性的主要物质基础，其大鼠肝损伤途径与氧化损伤机制密切相关。5.秋水仙碱秋水仙碱可以抑制细胞有丝分裂，使细胞分裂止于中期，故有抗肿瘤的作用。秋水仙碱治疗剂量范围窄，容易造成毒副作用，肝脏是主要的代谢部位也是毒性靶器官。宋金萍等［33］对其肝损伤机制进行了探讨并推断秋水仙碱引起大鼠肝脏损伤时抑制了肝脏法尼醇受体(FXR)的表达，致使肝细胞中胆汁酸负反馈调控失控，胆固醇7–α–羟化酶(CYP7A1)过表达，胆酸合成失衡同时胆汁酸转运蛋白(MRP2)和胆盐输出泵(BSEP)的表达下调，更加剧了肝细胞内大量胆酸对肝细胞的细胞毒性。6.苍耳子现代药理学研究表明，苍耳子还具有抗病毒、抗肿瘤等作用［34］。长期服用苍耳子会对肝脏造成慢性损害。重者可见黄疸、肝肿大、消化道出血，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高。病理表现与四氯化碳肝损害相似［35］。苍耳子含有毒蛋白类的中药,可对胃肠黏膜具有强烈的刺激和腐蚀作用，引起消化系统的毒性反应[36]。7.乌头类生物碱有神经毒性的中药主要有乌头类中药，表现为对神经元的生存抑制作用［37］。乌头类生物碱是乌头类中药的毒性成分和有效成分，其毒性研究较少。饶朝龙等［38］研究乌头类生物碱对大鼠视网膜神经细胞细胞增殖周期和bcl–2基因表达的影响发现，乌头生物碱会使视网膜神经发生损伤同时bc-2。基因表达增强。其神经毒性机制还待进一步的研究。8.山豆根山豆根所含的苦参碱对中枢神经起初有兴奋作用，继以麻痹作用，严重者可引起大汗淋漓、深浅感觉障碍、意识不清、全身肌肉震颤、抽搐、惊厥、终至中枢性呼吸衰竭而亡［39[。王晓平等［40］通过临床病例影像学改变到大鼠神经电生理及神经病理损害等等方面研究，认为山豆根对基底神经核以及海马存在病理损害。9.砷剂临床主要毒副作用以神经毒性为主。可砷剂有原浆毒作用，能抑制多种酶的活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱，严重时发生急性肾功能衰竭死亡［41］。10.天花粉蛋白具有较强的抗肿瘤作用，是国际上第1个获得的植物蛋白引产药，并已应用于临床，天花粉蛋白有一定的细胞专一性，直接作用于胎盘滋养层细胞，选择性的使胎盘绒毛合体滋养层细胞坏死，解体的细胞碎片进一步引起循环障碍和大量组织坏死［12］。徐慧等［42］通过实验发现，天花粉蛋白能诱导小鼠胚胎细胞钙浓度升高和产生活性氧自由基，并且天花粉蛋白能有效抑制小鼠胚胎细胞的分裂，为天花粉蛋白的致流产提出了新的机制。11.长春花长春碱可产生精子形成障碍，长期服用洋地黄毒苷可产生雌性激素样作用［43]。12.蜂毒蜂毒中磷酯酶A2、透明质酸酶有很强的致敏性，国内临床有过敏致死的报道，蜂毒还有溶血的作用［44]。13.鸦胆子油其毒副作用主要是轻微发热、腹泻、腹痛、双下肢无力、静脉点滴刺痛，部分患者有较强的心血管系统呼吸系统反应，久用可致静脉炎或血栓形成等。偶致严重心律失常死亡和严重过敏性休克等［45］。结语从目前的研究来看，部分中药具有很好的抗肿瘤效果，但是其毒副作用不容忽视，现有的关于抗肿瘤中药的毒理研究多偏重于定性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制方面研究较少。针对抗肿瘤中药自身的毒性成分，应该在研究清楚其有效成分的基础上，以尽量增强或保持药理作用为前提，最大限度地降低毒性，对其毒性成分作定性和定量的限量检查。通过查阅文献发现，中药毒理学缺乏评价中药毒性级别的客观实验数据，对中药安全性的评价重视不足，有毒中药所特有的减毒增效限量标准和作用机理未能进行充分、深入的研究，制约了抗肿瘤中药在临床上的广泛应用，是当前需要迫切解决的问题，也是全球医药科学和临床工作者的一项长期而艰巨的任务。参考文献:［1］乔洪翔,李连达,吴理.马兜铃酸细胞分子毒理学研究进展［J］.中国药理学与毒理学杂志,2006,20(6):515.［2］LiYang,XiaomeiLi,HaiyanWang.Possiblemechanismsexplainingthetendencytowardsinterstitialfibrosisinaristolochicacid-in-ducedacutetubularnecrosis［J］.NephrolDialTransplant,2007,22:445–446.［3］于敏,赵伟,刘晓玲,等.马兜铃酸肾病的发病机制临床特点及防治［J］.中华中医药学刊,2009,27(2):257–259.［4］夏爱军,梁园.含马兜铃酸中药引起的肾脏损害及其防治［J］.解放军药学学报,2008,24(3):282–283.［5］陆再英,钟南山.内科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社,2008:329–332.［6］王树祥,马洪波,路群,等.［J］.慢性马兜铃酸肾病与恶性肿瘤关系的研究［J］.山东医药,2009,49(33):73–74.［7］张海谋,袁金玉.黄药子的药理和毒理研究进展［J］.医药导报,2009,28(4):490.［8］郭艳红,谭垦.雷公藤的毒性及其研究概况［J］.中药材,2007,30(1):112–117.［9］李建新,华嘉,何翠翠.中药毒性的代谢组学研究:雷公藤甲素的肾脏毒性［J］.亚太传统医药,2007,3(7):41–45.［10］刘良,王战勇,黄光,等.雷公藤甲素亚慢性中毒对昆明种小鼠肾脏及睾丸的影响［J］.同济医科大学学报,2001,30(3):214.［11］彭勃,苗明三,王宇亮.雷公藤多苷片致小鼠急性肝损伤的初步探讨［J］.中国中药杂志,2003,28(11):1076.[12]伍义行,黄利权.中药生殖药理研究进展［J］.中国中医药信息杂志.2000,7(12):28.[13]梁文波,黄彩云,张学梅,等.中药复方对抗雷公藤多苷毒性的研究Ⅱ.对抗雷公藤多苷对雌性大鼠生殖系统的影响.中草药,1999,30(8):607-608.[14]QiuD,KaoPN.Immunosuppressiveandant-iinflammatorymechanismsoftriptolide,theprincipalactivediterpenoidfromtheChinesemedicinalherbTripterygiumwilfordiiHookF.DrugsR&D,2003,4:1-18.[15]李守栋,顾一煌.不同刺激量艾炙拮抗雷公藤甲素毒性反应的实验研究.浙江中医杂志,2001,36:308.[16]贾春伶.雷公藤不良反应的文献调查与分析.北京中医,2006,25:45-46.[17]舒达夫,宋跃进,李瑞林.雷公藤甲素和雷公藤醋酸乙酯提取物治疗类风湿性关节炎临床对照观察.中西医结合杂志,1990,10:144.[18]韦登明,黄光照.雷公藤及其单体的药理和毒理病理学研究进展.中药材,2003,26:894-897.[19]许亚静,杨峻,孙林红,等.雷公藤甲素诱发小鼠骨髓细胞染色体畸变和形成微核作用.中国药理及毒理学杂志,1987,1:276.[20]夏志林,郑幼兰.雷公藤内酯醇的药理和临床研究.中国药理学通报,1992,8:427-430.[21]ShamonLA,PezzutoJM,GravesJM,etal.Evaluationofthemutagenic,cytotoxic,andantitumorpotentialoftripitolide,ahighlyoxygenatedditerpeneisolatedfromTripterygiumwilfordii.CancerLett,1997,112:113-117.[22]林建峰,朱惠,郑幼兰.雷公藤内酯醇的局部刺激作用