常用质子泵抑制剂概述--蔡芬芬.

蔡芬芬质子泵抑制剂简介分类各种PPIs的特点药理学比较不良反应药物间的相互作用小结质子泵(protonpump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPIs)为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见下表。通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家上市时间奥美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典AstraHassie瑞士1988兰索拉唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德国BykGulden德国1994雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信(Nexium)美国AstraZenca英国2000Revaprazan（酸泵抑制剂）Rebanex韩国Yuhan韩国2007艾普拉唑/Ilaprazole壹丽安（Aldenon）韩国Il-Yong(丽珠集团获得知识产权)中国2008右兰索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美国2009莱米诺拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化学制药公司和KyorinPharm公司日本2010起效时间慢，药效不够强，需多次用药后（即几天后）才能取得最大抑酸效果具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacidbreakthrough,NAB)服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显奥美拉唑服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。NONHNOSO奥美拉唑结构式注射用口服适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；②应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸人性肺炎；⑤作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。奥美拉唑兰索拉唑亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。兰索拉唑结构式注射用口服胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison症候群）、吻合口溃疡。用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。兰索拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上在酸性条件下比奥美拉唑稳定，血浆半衰期为1.18h。泮托拉唑结构式泮托拉唑注射用口服适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡太出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。泮托拉唑起效更快，抑酸效果更好没有明显的NAB，能24小时持续抑酸个体差异少，与其他药物相互作用少雷贝拉唑一个部分可逆的H+、K+-ATP酶抑制剂，可作用于H+、K+-ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，作用更快、更持久、制酸强度更强。其解离常数较第一代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效以及解除症状的速度均较第一代PPI快。在肝脏的代谢通过非酶途径代谢，只有极少部分经CYP2C19代谢，因此受CYP2C19多态性影响较小。体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌的作用，且以雷贝拉唑为最强。胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征（胃泌素瘤）。适应症：是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高半衰期延长为1.3h。埃索美拉唑注射用口服胃食管反流性疾病(GERD)一糜烂性反流性食管炎的治疗一已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗一胃食管反流性疾(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且一使与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡一防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发1．作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2．用于口服疗法不适用的急性胄或十二指肠溃疡出血的低危患者(胃镜下Forrest分级llc-Ⅲ)。埃索美拉唑PPIs临床主要用于：消化性溃疡胃食管返流性疾病（GERD）卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）与抗菌药合用根除Hp奥美拉唑：口服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般为75~80%，疗程4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为70~80%，疗程8周愈合率为90%以上。兰索拉唑：治疗十二指肠溃疡，口服30mg/d，与口服奥美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治疗胃溃疡，与奥美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奥美拉唑。泮托拉唑：治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。雷贝拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，但对症状的改善要强，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善症状，而奥美拉唑通常需要1~2天才能缓解症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。埃索美拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，口服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓解症状。奥美拉唑：为一线治疗药物，口服20~40mg/d，4~6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。兰索拉唑：口服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同，但在缓解症状方面优于奥美拉唑。泮托拉唑：口服40mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似。雷贝拉唑：口服20mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似，抑酸作用要比奥美拉唑强，口服20mg/d对白天或夜间发生的严重（甚至非常严重）烧心症状的缓解作用要优于奥美拉唑40mg/d，能在服药后24h即有非常显著的持续抑酸效果，已成为国内对GERD症状控制按需治疗的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奥美拉唑高，具有更快、更强、更持久的抑酸能力。奥美拉唑：三联疗法（奥美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），疗程1周，Hp根除率为79~96%。兰索拉唑：三联疗法（兰索拉唑30mgbid+阿莫西林500mgbid+克林霉素500mgbid），疗程1周，Hp根除率为95.5%。泮托拉唑：三联疗法（泮托拉唑40mgbid+阿莫西林1000mgbid+甲硝唑400mgbid），1周或2周疗程对Hp根除率均在85%以上，但1周疗程不良反应少。雷贝拉唑：三联疗法（雷贝拉唑10mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），疗程1周，Hp根除率为85.0%，与奥美拉唑相似，但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用两种抗菌药安全有效，但合用1种抗菌药的疗效不好有效率仅为60%左右。埃索美拉唑：三联疗法（埃索美拉唑20mgbid+阿莫西林1000mgbid+克林霉素500mgbid），疗程1周，Hp根除率85.0%，溃疡愈合率90%，与奥美拉唑相似，但无需追加单药3周，因此更加方便和经济。服用标准剂量的PPIs第5天，胃内pH4持续时间：埃索美拉唑为14.0h雷贝拉唑为12.1h奥美拉唑为11.8h兰索拉唑为11.3h泮托拉唑为10.1h体内过程参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5~11.51.0~1.91~21.2达峰时间（h）0.5~3.521.1~3.12~51~2生物利用度（%）35/6085775264/89食物对A的影响无影响减小无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979896.397主要代谢途径CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4代谢比率(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)57%肾清除率（%）7714~2371~809080乳汁排泄有有有有有胃肠道症状：恶心、呕吐、胀气、腹痛、腹泻、便秘等神经系统症状：服用质子泵抑制剂后引起头痛、头晕、乏力、耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、足麻木等，严重的可导致共济失调、意识障碍和神经精神异常等。皮肤及过敏反应：服用质子泵抑制剂后可出现红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等，中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。可能有交叉过敏性。泌尿系统损伤：质子泵抑制剂对肾脏的损害可表现为血肌酐升高、血尿、蛋白尿等，另有报道奥美拉唑可引起急性间质性肾炎。血液系统损害及电解质紊乱：质子泵抑制剂可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等。奥美拉唑和兰索拉唑可引起低钠血症。循环系统损害：质子泵抑制剂可引起心绞痛、心悸、心率失常、右束支传导阻滞及高血压等。视觉障碍：国外报道奥美拉唑可致视力障碍、眼损伤、提醒在用药过程中应注意病人的视觉变化。其他：奥美拉唑可出现口腔粘膜糜烂、脱发、红斑狼疮综合征、亚急性肌炎等；泮托拉唑可出现光毒性皮炎等。影响一些弱酸性或弱碱性药物的吸收。由于质子泵抑制剂主要通过肝药酶CYP450代谢，因而影响经CYP450代谢药物的代谢，如奥美拉唑可增加咖啡因的代谢及减少苯妥英、华法林、卡马西平等的消除CYP450诱导剂如利福平和CYP450抑制剂如地西泮、胺碘酮、大环内酯类、咪唑类抗真菌药等可影响质子泵的代谢，从而影响其血药浓度奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。雷贝拉唑无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。参考文献[1]李瑜元.质子泵抑制剂研发新进展.中国处方药,2006.5.NO.50:30-32[2]李骢.夜间酸突破现象分析.国外医学消化系疾病分册,2003,23(5):288-290.[3]罗永鑫,姚明辉,质子泵抑制剂的进展.中国药学杂志,2004,39（9）,648-650.[4]彭安邦,石巍,廖爱军等.埃索美拉唑治疗胃食管反流病与奥美拉唑对照研究.中华现代内科学杂志,2005年第2卷第4期:315-316.[5]