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抗心律失常药物的发展及其应用胡梵抗心律失常药物的发展上世纪初—第一个抗心律失常药物奎尼丁问世。60年代—利多卡因在急性心梗室性心律失常中广泛应用，在相当程度上降低了室性心律失常造成的死亡，抗心律失常药物得到重要的发展。80年代—普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用，I类抗心律失常药物的发展达到顶峰。但大规摸临床试验（CAST-1）结果表明此类药物对心梗后的室性心律失常虽然有效，但使猝死和总病死率有明显增加90年代公布了CIBIS-I，MERIT-HF，CAMIAT及EMIAT等大规摸临床试验结果，从而使阻滞剂/胺碘酮广泛应用于临床，并从根本上改变了许多心血管病人的预后。近年来发表的CCS-2结果使人们对阻滞剂降低心梗病人病死率更为振奋。上述循证医学研究结果对心律失常的药物治疗观念产生了重大影响，并对抗心律失常药物的临床应用进行新的评价：I类药物对减少心梗后的室性心律失常虽然有效，但使猝死和总病死率有明显增加。提示I类药物对以往有心梗病史的心律失常并不适用，同时也提示单纯抑制VPBS并不能有效降低死亡率。II类药物能显著改善心梗和心衰病人的预后，是唯一能明显减少心梗和心衰病人猝死和总死亡率的抗心律失常药物。III类药物胺碘酮，不论是近期疗效还是远期预后，其作用均令人鼓舞。抗心律失常药物分类30多年前，VaughanWilliams根据药物的电生理作用，将抗心律失常药物分为四类—传统分类.但一些抗心律失常药物往往具有多种电生理作用，例如…...而另一些具有明显抗心律失常作用的药物未包括在内，可见以上分类过于简单。因此，1991年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了ScilianGambit分类，该分类表述了每个药物作用的通道/受体/离子泵，一些未归类的药物也在分类中找到了相应的位置。分类较为科学/合理。有助于理解药物的作用机理。但该分类显得繁杂，难于在实际中推广应用。为此，目前我国广泛采用的是改良的VaughanWilliams分类，该分类概括地表述了药物作用的通道，受体及主要电生理作用，见下表。抗心律失常药物分类（表1）类别通道/受体APD/Q-T常用代表药物Ia阻滞INa+++延长+奎尼丁、丙吡胺b阻滞Ina缩短+利多卡因、美西律c阻滞INa+++不变普罗帕酮、氟卡尼II阻滞B1/B2受体不变美托洛尔、普萘洛尔III阻滞Ikr延长+++索它洛尔、多非利特阻滞Ikr、Iks延长+++胺碘酮阻滞Ikr、Ikto延长+++替地沙米抗心律失常药物分类（表1续）类别通道/受体APD/Q-T常用代表药物III阻滞Ikr延长+++伊布利特阻滞Ik，延长+++溴苄胺IV阻滞Ica-L不变维拉帕米，地尔硫唑其它开放Ik缩短++腺苷阻滞M2缩短++阿托品阻滞Na/k泵缩短++地戈辛INa：快钠内流；INa-s：慢钠内流；Ik：延迟整流性外向钾流；Ikr：快速整流性钾流；Iks：缓慢整流性钾流；Ito：瞬间外向钾流；ICa-L：L型钙电流。常用抗心律失常药物作用特点、用法及注意事项I类药物—对开放/失活状态的钠通道有强大亲和力，而对病态心肌、重症心功能障碍及缺血心肌的亲和力更为显著。Ic类药物较为突出，易诱发致命性室性心律失常，应用过程中应充分考虑到这些可能性。1.奎尼丁---是最早/目前仍在应用的抗心律失常药物。主要用于：房颤/房扑/危及生命的室性心律失常的治疗。用该药转复房颤/房扑时，必须首先给予0.1克（半片）试服，观察2h无不良反应，方可以下列两种方式给药：（1）0.2·Q8h×3天；（2）首日0.2·Q2h×5次，次日0.3·Q2h×5次，第三日0.3·Q2h×5次.一旦复律成功，即以有效单剂量作为维持量（通常为0.2·Q2h），以维持窦性心律在复律给药过程中，应注意：（1）严密监测血压及Q·T间期，（2）HR控制70-80Bpm，心功能2级（3）低血钾和低血镁必须加以纠正，（4）不得存在Q·T间期延长和明显传导阻滞。由于本药在维持窦律过程中有增加死亡的风险，因此近年使用较少。2.普鲁卡因胺临床应用历史已达50多年，但我国目前无药供应，且长期应用疮样反应发生率较高，目前已很少应用。3.利多卡因：主要用于AMI过程中的室性心律失常.按下列方法给药：1.0mg·kg-1，3-5min内iv,如有效，以1-2mg·min-1ivgtt维持。如无效，5-10min后可重复负荷量。注意事项（1）1h内使用量不应超过200-300mg。（2）使用24-48h后，应减量使用。（3）明显心衰，70岁以上病人和肝功不良者易出现神经肌肉毒性反应，维持用量只能给常规量的1/2。4.美西律—用于室性心律失常治疗。常用量100-150mgQ8h，2-3d无效可增至150-200mgQ8h。5.莫雷西嗪--IC类药物对房性/室性心律失常均有效，常用量150mgQ8h，一般不超过250mg/次.常见副作用---消化道和神经系统症状。6.普罗帕酮---与莫雷西嗪相似.口服常用量为150mgQ8h，3-4d后可增至200mg/次.静脉给药可用1-2mg·kg-1，以10mg/min速度iv.注意（1）原有ECG有QRS增宽，单次剂量不140mg/次（2）使用过程中应密切注意心功能，心率、节律的监测。常用抗心律失常药物作用特点、用法及注意事项II类药物：能明显降低冠心病的猝死率，改善心衰病人预后，应用十分普遍。但对sss/A-VB者作用特别明显1美托洛尔（倍地乐克）：口服量12.5-25mg，2次/日，根据反应调整剂量。静脉给药量5mg/次iv，根据需要可5分钟重复注射，一般不超过三次，给药应在心电及血压监测下进行，以免严重反应。用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗2阿替洛尔口服制剂，12.5-25mg·Q8h，根据治疗反应可增大剂量，注意事项与美托洛尔相同。3艾司洛尔（Esmolol），静脉制剂，主要用于房颤与房扑快速HR紧急控制：负荷量0.5mg/kg，1min内iv，可重复负荷量（通常为25-35mg/次），然后给与维持量0.05mg·kg-1·min-1，但维持量不得超过0.2mg·kg-1·min-1，维持不超过48h。III类药物：索他洛尔—选择性Ikr阻滞剂HR减慢时作用最大，易诱发Tdp(尖端扭转型室速），胺碘酮—选择性Iks阻滞剂，HR加快时作用明显，诱发Tdp机率极小，但心外副作用发生率较高。Dronedarone—正在开发中，理论上克服了胺碘酮的常见副作用，保留了其电生理作用，但是否能替代胺碘酮还有待临床实践加以证实。溴苄胺—III类药物中唯一不延长Q-T的药物（促使交感神经未稍释放NE，缩短QT），由于药源不足，现已少用。1、胺碘酮：广泛应用的III类药物，用于室性及室上性快速心律失常，有器质性心脏病，心功能不全的病人均可应用。静脉给药：通常为150mg·10min内iv，10-15min后可重复，有效后，以1-1.5mg/minivgtt，24h总量不超过1.2克，给药过程中应监测BP和HR。口服给药:负荷量0.2Q8h×5-7d，0.2Q12h×5-7d，以后0.2/d维持.长期用药应监测甲状腺功能及胸片。2、索他洛尔：与胺碘酮相似，只有口服制剂，常用量80-160mg，Bid.低镁、低钾可增加毒性，用药中应监测HR及QTc的变化，当QTC≥0.55s时应考虑减量或停药。3、伊布利特（Ibutilide）和多非利特（dofetilide）（略）：主要用于房颤的复律治疗，对于心衰合并房颤，不增加死亡风险。伊布利特成人常用剂量1mg+5%GS50ml内iv，房颤终止后应立即停用；多非利特为口服给药，常用剂量为250-500mgBid。4、溴苄胺:常用5-10mg/kgiv，不得少于10min，因疗效无特殊，且用药后血压波动大，现已少用。IV类药物—减慢SN（窦房结）/AVN（房室结）传导，能有效地终止后除极活动参与的心律失常，AVNRT（房室结折返性心动过速）及特发性室速，维拉帕米的作用尤为突出。此类药物负性肌力作用较强，明显心功能不全时不宜选用。1、维拉帕米（异搏定）口服:适用于控制房颤和房扑的快速心室率，亦可用于减慢窦速。常用80-120mg，Q8h，可增加至160mg，Q8h，最大剂量480mg/d。静脉注射:用于终止PSVT和特发性室速，常用5-10mg/5-10miniv，如无反应，可在15min后重复5mgiv。2、地尔硫卓用于房颤与房扑快速HR控制，亦用于减慢窦速，初始口服量为30-60mgQ8h,静脉注射负荷量15-25mg，随后5-15mg/h，ivgtt。其它（腺苷，阿托品，地高辛）共同特点是均能缩短ADP或QT间期，而且无负性肌力作用，因而对心衰病人的使用不受限制。心律失常的治疗及药物选择用药前，应首先考虑三个方面：1、是否必须用药(适应症)。2、危险/效益比。3、比药物治疗更好的方法。适应症:(1)凡具有明显症状的心律失常，均要治疗；(2)凡是没有明显症状，不具潜在恶性心律失常危险的心律失常，应进行观察,不急于治疗；(3)对心功能和血流动力学影响明显的心律失常，除了心律失常的治疗，还应积极治疗原发病和诱发因素。危险/效益比：大规模临床试验的结果表明，诸多I类药物的危险/效益比明显增大，使用应慎重，尤其是器质性心脏病患者。II类或II类药物危险/效益比相对最小，但实际应用过程中仍需注意观察，尤其是QT变化。非药物治疗（主要是电技术）：下列情况应首选：（1）伴明显血流动力学异常（低血压、休克、急性左心衰）的快速型心律失常；（2）伴昏厥或HR极度缓慢的缓慢型心律失常。常见心律失常的药物治疗选择（一）窦性心动过速（窦速）（1）去除原因。（2）阻滞剂,维拉帕米，地尔硫卓、索它洛尔。（二）房早（1）无器质性心脏病,无症状者，无需治疗，症状明显者首选阻滞剂。（2）有明确病因，重点控制原发病，症状明者短期应用II,III或IV类药物（3）诱发PSVT、AF,Af的房早应积极进行治疗，以选用II、III、IV类药物为宜。（三）房性心动过速（1）治疗基础疾病、去除诱因。（2）血流动力学稳定者可选用西地兰阻滞剂、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米iv，冠心病者首选阻滞剂，心衰者首选胺碘酮或西地兰。（3）血流动力学不稳定者，应首选电击复律。（4）合并SSS或高度AVB，应在安置起搏器基础上选用上述药物治。（5）特发性房速首选射频消融，无效者选用胺碘酮口服。（四）PSVT:（1）首选射频消融，亦可选用快速起搏或电击复律。（2）药物可选用维拉帕米、普罗帕酮、腺苷，并心衰者可选西地兰iv。（五）加速型交界区自主心律（70~130bpm交界区心律）（1）有明确器质性心脏病并发的交界区自主心律，应积极去除或治疗病因，适量应用阻滞剂。（2）无器质性心脏病或无症状的交界区心律无需特殊治疗。（六）房颤(Af)Af是本世纪面临的难题，是心脏电生理学家面临的极大挑战。每年常人发生率0.1%，而HF人群发病率高达40%，25%以上的阵发性Af最终会发展为持续性Af。由于Af是导致脑卒中和HF甚至致残的主要原因。随着研究的深入，越来越多地认识到Af发病机制是复杂的。阵发性Af引起心房肌电重塑将导致慢性持续性房颤的发生。早期及时终止阵发性房颤的成功率远远高于终止慢性持续性房颤的成功率。（1）永久性Af治疗目标有二：一控制HR通常首选地戈辛与阻滞剂，或两者合用，效果不满意时，可换用地尔硫卓或维拉帕米，药物控制HR均不满意，可选用射频消融改良房室结，SSS合并的Af快速HR，药物治疗最好在安置起搏器的基础上选用。二是抗凝治疗（预防血栓栓塞性疾病），多选用华法林或阿斯匹林，但不主张两者合用，高龄病人或血栓高危因素较多的病人以选用华法林为宜，华法林剂量通常为2.5mg.d-1，用药过程中应监测凝血酶原时间的国际标准化比值（INR），INR保持在2-3为最佳治疗效果，阿斯匹林需选用300-325mg.d-1才能达到较为理想的预防效果。（2）持续性Af的治疗:主要是复律治疗