干粉吸入器及其进展

干粉吸入器及其进展吸入给药的主要目的是将药物直接靶向至病灶以提高疗效、降低副作用。当前，吸入给药是治疗哮喘病的首选途径。在WHO最近发布的《哮喘全球负担》报告中指出，全球当前有3亿哮喘患者，而每年死于该病的人数高达18万。预计到2025年，哮喘病患者将新增10亿。而吸入途径还可用于流感、肺气肿、肺癌以及其他肺部感染等的治疗，其中最引人注目的当是作为蛋白和多肽类药物的颇具希望的非注射给药途径。吸入疗法主要借助于雾化吸入器（nebulizer，NEB）、定量吸入器（pressuredmetered-doseinhaler，pMDI）和干粉吸入器（drypowderinhaler，DPI）等器具和技术来进行（注：在本文中NEB、pMDI和DPI既可以指给药器具，又可以指给药剂型）。1概述雾化吸入器虽然问世最早，但是诸如笨重、用药时间长、不易携带、昂贵、转运剂量变化大、需要动力供应等缺点大大限制了其应用。自1956年的Medihaler问世以来，pMDI已经成为使用最为广泛的吸入器，80％以上的哮喘患者均采用此法；但是pMDI具有诸如触发与吸入协同困难、含有氟利昂作抛射剂对臭氧层的破坏作用等缺点。1987年签署的蒙特利尔条约要求逐步淘汰氯氟碳化合物(CFC)，至2005年全面禁止使用氯氟烷抛射剂。为此，无氯氟烷抛射剂吸入剂的开发在近年来得到了前所未有的关注，主要着重于以氢氟烷（HFA）作为抛射剂的pMDI和干粉吸入剂的研究上。HFA-134a和HFA-227的研究虽然表明是安全的，但是其溶剂性能很差，对传统使用的表面活性剂(用于助悬)几乎不溶，因而HFA很不利于解决混悬液中药物颗粒的稳定性问题。另外，新的pMDI具有不同的等效剂量，这使得医师难以作出选择，因而迫切需要分清pMDI产品的临床等效性以及减少HFA处方重组出现的问题。而DPI因不含抛射剂，越来越引起人们的关注，其开发格外令人期待。DPI是指将药物粉末装填于一药物储库中，患者通过吸入器吸气，将粉末分散成雾状后吸入气管或肺部发挥疗效。当前的DPI是呼吸触动型，药物分散和粉雾的产生源动力来自患者的吸气。DPI与pMDI相比较具有很多优点，如：不需要协调配合，容易为儿童或老人所接受；不含CFC抛射剂；以及没有“ColdFreoneffect”引起支气管痉挛；新型的DPI有剂量显示窗口，随时提示患者剩余剂量；没有溶解度等问题，因而载药量可以很高；作为固态，有利于蛋白或肽类药物的稳定性。其中最重要的是没有氟里昂的限制及无需协调配合，使其越来越有替代命运不济的pMDI的趋势，特别是近10年来，DPI得到了突飞猛进的发展。不仅短期内DPI作为治疗气管或肺部的局部用药是最具吸引力的，而且从长期来看，其在全身性转运生物分子、抗生素及基因工程药物方面具有更重要的潜在优势。２干粉吸入器的种类干粉吸入器（又称粉雾器）按剂量多少可分为单剂量（single-dose）和多剂量（multidose）两种，其中多剂量型又可分为厂家预分剂量型（factory-metered）和储库型（patient／device-metered）。自1971年第一个单剂量的粉雾器Spinhaler问世以来，粉雾器就不断朝着使用更加方便、疗效更加显著的方向发展。随后的20年内，陆续出现了更易于操作的Rotahaler和Diskhaler。Rotahaler和Spinhaler作为单剂量的干粉吸入器，每次使用前必须塞入一个明胶胶囊，这对于急性哮喘、视力较差、手抖或关节炎患者难以使用。4个和8个剂量的Diskhaler的出现，在一定程度上方便了患者。早期的干粉吸入器效率较低，如Spinhaler和Diskhaler产生颗粒较大，快速吸入虽然能降低粒径但是增加了口咽部的沉积，而慢速吸入又会造成解吸不完全。但是直到1988年才出现了第一个真正意义上的多剂量装置－Turbuhaler，它在一储库中含有多达200个剂量，患者每次吸入前只需旋转一个吸入器底部便可释放出一个剂量。它的出现对pMDI的有效性和方便性形成了真正的挑战。这种储库型吸入器造价较低，但是转运剂量不准确。装置阻力增大，流速减小，因而喷射量或沉积性能依赖于吸气速率。Turbuhaler要求呼吸速度60L·min-1才能有效地分散药物，但是仅有17％的慢性阻滞性气路疾病（COAD）患者的吸气能大于40L•min-1，这对于患有COAD的患者而言相当不利，另外该装置对湿度太敏感。Diskus/Accuhaler于90年代中期进入市场，药物储库（60个剂量）由双层铝箔组成一个囊泡细长带，每个囊泡中含有一个剂量的干粉。这种厂家预分剂量型吸入器的好处是剂量更准确、更容易控制和防潮等，缺点是造价较高。Discus对吸气速度要求不高（30L•min-1），即便是5岁的儿童也很容易达到这个速度，它还有一个剂量计数器以便让患者知道器具里是否还剩有药物。目前，粉雾器的使用更加方便，性能进一步得到提高。由于当前市场上的粉雾器种类繁多、我们对其常见的吸入器进行了简要的分类和介绍，详见下表。单剂量型厂家分剂量型储库型Spinhaler™(Fisons)Diskhaler™Turbuhaler™(AstraZeneca)Rotahaler™(GlaxoSmithKline)(GlaxoSmithKline)Pulvinal™(Chiesi)Inhalator™(Inhalator)Diskus/Accuhaler™Easyhaler™(OrionPharma)Cyclohaler™(Pharmachemie)(GlaxoSmithKline)Clickhaler™(InnovataBiomed)Flowcaps™(Hovione)Spiros™(Dura)Twisthaler™(Schering-Plough)Aerolizer™(Novartis)Ultrahaler™(Aventis)Handihaler™SkyeHaler(SkyePharma)(BoehringerIngelheim)Airmax™(Ivax）Monohaler™(Miat)Novolizer™(Viatris)InhalatorIngelheim™MAGhaler™(Mundipharm)(BoehringerIngelheim)SkyePharma™(SkyePharmaAG)Eclipse™(Aventis)Taifun™(Leiras)Monodose™(Miat)３DPI的临床疗效DPI问世已经30多年，其性能不断得以改进，包括临床疗效的提高、使用的易操作化和结构的日趋简洁，适用人群也不断扩大。在此，为了更好的了解DPI的临床使用效果和今后的发展潜能及方向，我们对当前DPI的使用作一详细的比较。pMDI作为吸入疗法的黄金标准，其临床使用仍然占有绝对的主导地位，因此，我们有必要将DPI与pMDI作一比较；其次，Turbuhaler诞生较早，在DPI中的使用也较为广泛，将新型的DPI与之比较，可以看出DPI的发展趋势。3.1DPI与pMDI的比较DPI发展到今天，其技术已经日趋成熟，无论是较早出现的Rotahaler［1］、Turbuhaler［2］还是近年来新开发的Easyhaler［3］、Spiros［4］、Clickhaler［5］、MAGhaler［6］，其疗效都可与作为黄金标准的pMDI（加或不加储雾罐）媲美，有的甚至高于后者。但是对于3～4岁的儿童，pMDI转运的剂量更高、差异更小［7］，而DPI的使用更容易为患者所掌握［8］。3.2几种新型的DPI与Turbuhaler的比较Turbuhaler作为一个早期问世的多剂量DPI，在临床上得到了广泛的应用。对于其缺点的认识，现在主要集中于其传送药物的量严重地依赖于患者的吸气速度。例如布地奈德通过Turbuhaler吸入，吸入速度为45～76L•min-1时，相应的沉积率为15.6-47.2%［9］。后来开发的DPI不仅大大克服了这一缺点，而且在沉积效率或使用的方便性上等性能上都有不同程度的提高。对比单剂量Aerolizer和多剂量Turbuhaler发现，二者疗效相当［10～11］，但前者更易于操作［11］。在释放药量一致性上，二者存在差异。高的流速下，两种装置产生的细粉量相当，低流速下细粉量都降低；但是Aerolizer比Turbuhaler降低幅度更小，这种差异可能与处方及吸入器雾化机制不同有关［12］。另一种单剂量吸入装置Monohaler与Turbuhaler比较，前者转运的药量不仅不依赖于患者的吸气努力程度（这对因重度呼吸损伤而难以达到较高吸入速度的幼儿或成年患者特别有用），而且其较低的成本使之可替代Turbuhaler等复杂的装置［13］。Diskus的使用逐渐为广大患者所偏爱，它与Turbuhaler相比，转运剂量对吸气速度的依赖性更小，而且可吸入的细粉量更高［14］。在哮喘病儿童患者中研究呼吸速率对Diskus临床效果的影响发现，高的吸入速率（90L•min-1）和低的吸入速率（30L•min-1）没有显著性差异［15］。几种慢性阻滞性肺病患者以这两种装置吸入，结果也显示前者可转运更稳定的剂量而不受气流的影响［16］。将这两种装置与单剂量的粉雾剂Aerolizer比较发现，Diskus能被所有患者得以满意的使用而不受年龄和肺功能的影响［17］，而Turbuhaler和Aerolizer只有在装有一个内置的吸入速度测定仪后才能被有效使用［18］。但是，也有研究指出，对于7岁以下患有中度或重度哮喘的儿童，通过Diskus或Turbuhaler所能达到的峰吸气速度差异都较大［19］。Easyhaler在30～60L•min-1的吸气范围内，可吸入细粉量保持相对恒定，因而这种DPI可以用于儿童或老年患者［20］。以布地奈德治疗5～10岁的儿童哮喘，对比Easyhaler和Turbuhaler发现，二者疗效相当，但是前者具有更弱的全身作用或更容易使用、具有更好的顺应性［21～22］。对近年来刚问世的Airmax临床研究也较多，与pMDI相比，Airmax同样安全有效，并且它不需要触动装置和吸入的配合，另外又增加了剂量计数（counter）,可使患者很容易了解吸入的情况［23］。低剂量布地奈德（100µg）经Airmax给药对轻度哮喘进行为期4周的治疗，与Turbuhaler相比，二者均有好的耐受性，临床疗效也相当［24］。有一项研究［25］对比二者的使用难易时发现，大部分儿童更容易学会操作Airmax，所以Airmax易于受到成年人和儿童的欢迎。对比Airmax、Turbohale和pMDI发现，吸气速度在60L•min-1时前两者的肺部沉积相似；但是在低流速下（30L•min-1）前者显著高于后两者［26］。可见Airmax与Turbuhaler不同，其性能更不依赖气流速度。3.3DPI的内在阻力及其新进展装置不一样，使用的难易程度以及药粉的雾化情况也不尽相同。比如储库型DPI的防潮性能比单剂量或厂家预分剂量式DPI差，而且其较差的分剂量性能也会降低疗效或增加副作用。本文主要对装置的内在阻力进行比较，因为它直接影响到粉末的雾化效果和操作的难易程度。SrichanaT［27］等研究了多种DPI装置阻力及其对沉积的影响，结果显示InhalatorIngelheim阻力最大,Diskhaler、Cyclohaler和Accuhaler次之，Rotahaler与Spinhaler最小；虽然阻力越高，产生的细粉量越多，然而阻力越大对吸气的要求越高，这对于老弱或年幼患者相当不利。当然，随着科技的发展，上述问题都得到了不同程度的改善，比如多剂量储库型吸入器Clickhaler就较好的解决了这一矛盾。有研究表明，在儿科哮喘患者中，许多7～16岁的患者能通过该转运系统产生足以分散和转运药物的吸气流速［28］，进一步研究发现绝大多数3岁以上的儿童能够产生足够大的吸入速率以有效使用Clickhaler，说明该吸入器是一种适于学龄前儿童的转运系统［29］；又如