宫颈癌预防的研究现状与进展

宫颈癌预防的研究现状与进展【摘要】宫颈癌是严重危害女性健康的公共问题之一。宫颈癌前病变和宫颈癌的筛查和防治工作是一个任重道远并需要不断的过程。人乳头瘤病毒的研究为开展针对性的预防干预工作提供有效信息和决策依据，宫颈癌疫苗的研制成功或为宫颈癌前病变及宫颈癌预防的又一高峰。但该疫苗在我国的广泛应用还面临一些亟需解决的问题。【关键词】宫颈癌；人乳头瘤病毒；疫苗；成本效益分析TheResearchStatusandDevelopmentofCervicalCancerPreventionWANGZhiqiang,CAIHongbingDepartmentofgynecologiconcology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,Hubei,ChinaCorrespondingauthor:CAIHongbing,E-mail:[e-mail]【Abstract】Cervicalcancerisoneofthepublicproblemswhichseriouslydoharmtowomen’health.Theworksofscreening,preventionandtreatmentforcervicalprecancerouslesionandcervicalcarcinomaareharshandcontinuallyexplored.Theresearchofhumanpapillomavirusprovideseffectiveinformationanddecision-makingbasisfortargeteddiseasespreventionandinterventions.ThepreventionforcervicalprecancerousandcervicalcancerpossiblyreachedapeakwiththesuccessofHPVvaccineresearch.However,someproblemsshouldberesolvedfirstlyifwewanttoextensivelyusethevaccineinChina.【KeyWords】Cervicalcancer;Humanpapillomavirus;Vaccine;Cost–effectiveness宫颈癌是导致女性患者死亡的第二位最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例约52.9800万，死亡人数约27.5100万，85%发生在医疗资源相对缺乏的发展中国家[1]。近年来我国报道，随着年龄的增加，宫颈癌发病率和死亡率均增加[2,3]。初次性生活过早（＜16岁），性生活紊乱、活跃，性生活不洁，孕产次频多，口服避孕药，吸烟，宿主遗传易感性，营养缺乏等皆为宫颈癌发病的促进因素[4,5]。然而，业已证明，高危人乳头瘤病毒(HR-HPV)，诸如16、18、31、33、35等在内的多达13种高危型HPV的持续感染是宫颈癌发病的罪魁祸首[6]。世界范围内，高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）与人类5%的癌症发病相关，与10%的女性患癌相关，在发展中国家，这一比例更是达到了16%[7]。其中，几乎100%的宫颈癌，90%～93%的肛门癌，40%～51%的外阴癌，40%～64%的阴道癌，36%～40%的阴茎癌，12%～63%的口咽癌，3%的口腔癌发病都与HR-HPV相关[8]。HPV传播方式以性传播为主，亦可通过共用毛巾、坐便器等间接传播及母婴间垂直传播等。感染后，HPVDNA病毒在上皮及黏膜的表面复制繁殖，宫颈的鳞状上皮细胞与柱状上皮细胞的移行区是HPV的易感部位。HPV感染宿主细胞后,可以游离状态存在于宿主细胞中,也可与细胞染色体以整合状态存在于宿主细胞中[9]。在女性性生活开始后的十年里，累计感染HPV的机会比较高。国际研究小组的一项研究表明，女性一生之中HPV的平均感染率为75%，宫颈癌患者更是接近100%，感染的高峰年龄是18～28岁，约90%的感染者能在2年内自然清除HPV，仅少数（35岁后有HR-HPV持续感染状态的占5%～10%）的感染者发展为持续感染甚至是宫颈上皮细胞内瘤变（CervicalIntraepithelialNeoplasia,CIN）和子宫浸润癌[10]。这说明在宫颈癌发生的过程不仅仅是高危HPV作用的结果，还需要考虑其他致病因素的影响。近年来，宫颈癌的发病有年轻化的趋势，宫颈癌筛查逐渐得到重视，因此通过筛查可以达到早诊早治，降低宫颈癌的发病率及死亡率。2012年美国宫颈癌筛查新指南建议：但凡是年龄超过21岁且有性行为的妇女或性行为超过三年的妇女都应进行宫颈癌及其前期病变的筛查。最新的指南中将HPV联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛查策略。一般而言，筛查时间最好是每2年进行1次，如果连续2次细胞学筛查均表现正常的妇女，那么筛查则可3年进行一次。如果妇女连续2次经HPV和细胞学筛查显示皆无异常的妇女，筛查间期可延长到5到8年。对于存在宫颈病变、免疫低下等高危因素及性行为频多、有多个性伴侣的女性人群，则应当提前筛查起始年龄，注意合理的缩短筛查间隔时间，建议每年应进行一次筛查。已接种疫苗妇女仍需继续同未接种疫苗的妇女一样按照指南进行宫颈癌筛查[11]。HPV筛查的目的是发现真正有高风险的人群，而非检测单纯的HPV感染者。目前国内外已将宫颈癌的普查作为宫颈癌二级预防的主要措施。宫颈癌筛查方法：传统巴氏细胞学涂片，液基薄层细胞学、人乳头瘤病毒（HPV）-DNA检测，肉眼观察（宫颈醋白肉眼观察、碘染色肉眼观察试验），阴道镜检查，宫颈组织活检等[12]。为了给临床确诊和治疗宫颈癌前病变和宫颈癌提供充足的理论指导，妇女应当高度重视宫颈癌的定期筛查。自我取样HPVDNA检测作为经济欠发达地区宫颈癌初筛的替代手段[13]。目前国际上最为权威的一种宫颈癌前病变筛查程序为“三阶梯”诊断步骤，即将宫颈细胞学与HPV-DNA检测进行有机结合，对于筛查结果可疑或者显示为阳性者，再进行阴道镜检查，采用镜下定位来实施活体组织病理诊断，因为宫颈癌任何一种筛查方法都有其局限性[14]。宫颈癌发病的年轻化和上升趋势着实让人担忧，但令人振奋的是，美国默沙东公司（Merck）和英国葛兰素史克公司（GSK）于2006年分别生产出了针对预防宫颈癌发生的Gardasil和GervafixHPV疫苗。HPV四价疫苗（Gardasil）用于预防由HPV6、11、l6和l8亚型感染所引起的癌症、癌前病变和生殖器疣，免疫实践咨询委员会(TheAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,ACIP)批准使用的人群为11-12岁男孩和女孩，不过年满9岁的儿童在指导之下也可注射，免疫追加到26岁[15]。二价疫苗（Gervafix）用于预防9～18岁的女性HPV-16、18亚型感染的宫颈癌前病变和宫颈癌[16,17]。国际上普遍认定，如果女性能在首次性行为前注射HPV疫苗，会降低90%宫颈癌癌前病变和宫颈癌的发生率。HPV-16/18AS04佐剂疫苗对HPV-16/18感染和非致癌病毒的疫苗类型感染所致的CIN2+病变表现出较高的有效率，但为了证明其有效性还需要对更广大的人群接种该疫苗后所产生的有效性进行更进一步的队列研究，并制定相应的接种方案[18]。2014年4月25日，在第12次全国宫颈癌协作组工作大会上，中国工程院院士、北京协和医院妇产科主任郎景和强调，我国HPV疫苗项目的接种对象为9～15岁女孩，通过注射疫苗、定期筛查和早诊早治等措施，或可逐步消除宫颈癌症[19]。这两种疫苗正在我国进行有效性验证的3期临床试验，具体什么时候上市我们翘首以待[20]！自2007年HPV疫苗被一些发达国家批准使用以来，HPV疫苗的广泛应用还要面临许多亟需解决的问题，疫苗接种覆盖率低，卫生保健系统政策制定不够健全、疫苗的远期及综合效应不确定、保守人群持疫苗接种的反对意见等，然而最大的障碍还是昂贵的疫苗价格[21]。就投入和收益的关系，美国的一项研究显示，HPV疫苗接种的成本效益取决于疫苗的免疫持续时间，对青春前期的女孩HPV疫苗接种的高覆盖率，将会使成本效益最优化，尤其是针对18～21岁之间女孩的疫苗接种[22]。世界卫生组织强调，在全球范围内通过政府职能部门,利用媒体做好宫颈癌防范的宣传工作。最近的一项研究显示，医生对医疗决策的制定和父母的健康意识影响着青少年疫苗接种率[23]，所以由相关专业技术部门开展宫颈癌宣传、筛查、治疗、随诊工作。对广大人群普及防癌知识,提倡晚婚晚育,少生优生,特别是对农村妇女的宣传力度要加强,宣传性卫生知识，阻断宫颈癌发病的传播途径，使越来越多的人认识到防范胜于未然的重要性。总之，我们既要做好HPV预防疫苗注射的一级预防，也要实际高效地做好宫颈癌癌前病变及早期癌的早诊早治的二级预防。鉴于广泛筛查工作的开展所产生的普查费用，普查队伍建设，普查资料建立与保管等一些随之而来的问题以及HPV疫苗在我国广泛应用前所面临的困难，打赢消灭宫颈癌的战争是艰辛的，但是我们相信，前景是光明的，宫颈癌是可以预防的一种疾病！参考文献[1]KnoffJ,YangB,HungCF,etal.CervicalCancer:DevelopmentofTargetedTherapiesBeyondMolecularPathogenesis.CurrObstetGynecolRep,2014.3(1):p.18-32.[2]应倩,夏庆民,郑荣寿,张思维,陈万青.中国2009年宫颈癌发病与死亡分析.中国肿瘤.2013.22(08):612-616.[3]李霓,郑荣寿,张思维,邹小农,曾红梅,陈万青.2003～2007年中国宫颈癌发病与死亡分析.中国肿瘤.2012.21(11):801-804.[4]梁华茂.宫颈癌的病因学研究进展.中国全科医学.2010.(29):3239-3241.[5]朱亚莎,周艳秋,张薇等.宫颈癌及癌前病变相关危险因素分析.中国妇幼健康研究.2008.19(05):425-428.[6]BonanniP,BechiniA,DonatoR,etal.Humanpapillomavirusvaccination:impactandrecommendationsacrosstheworld.TherAdvVaccines,2015.3(1):p.3-12.[7]DeFlora,S.andP.Bonanni,Thepreventionofinfection-associatedcancers.Carcinogenesis,2011.32(6):p.787-95.[8]Chaturvedi,A.K.,Beyondcervicalcancer:burdenofotherHPV-relatedcancersamongmenandwomen.JAdolescHealth,2010.46(4Suppl):p.S20-6.[9]许雪梅.人乳头瘤病毒及宫颈癌疫苗的研究——解读2008年诺贝尔生理学或医学奖.生物化学与生物物理进展.2008.35(10):1095-1103.[10]梁东霞,张彦娜.宫颈癌与hpv关系的研究进展.实用癌症杂志.2010.25(02):202-205.[11]莫小亮,罗殿中.2012年美国宫颈癌筛查新指南解读.肿瘤防治研究.2014.41(02):188-192.[12]陈国斌,李晴,刘植华.宫颈癌筛查现状与展望.中国肿瘤.2010.19(07):438-441.[13]Porras,C.,etal.,Performanceofself-collectedcervicalsamplesinscreeningforfutureprecancerusinghumanpapillomavirusDNAtesting.JNatlCancerInst,2015.107(1).[14]李攀峰.三阶梯诊疗程序筛查诊治宫颈癌前病变的临床分析.中国医药指南