对CRP的新认识

对CRP的新认识李艳武汉大学人民医院检验科什么是CRP？CRP(C-Reactiveprotein)于1930年首次发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白多由白细胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝脏细胞合成PrimaryProinflammatoryCytokines(eg,IL-1,TNF-α,IL-6)IL-6“Messenger”CytokineICAM-1Selectins,HSPs,etcLiverProinflammatoryRiskFactorsEndotheliumandOtherCellsCRPCirculationCRP的合成正常健康人的CRP值非常低，90%的正常人CRP＜1.0mg/L在炎症或急性组织损伤后，CRP的合成则在4～6小时内迅速增加，36～50小时达高峰，峰值可为正常值的100～1000倍，经积极合理治疗后，3～7天迅速降至正常CRP的水平变化特点hsCRP以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在3～5mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测心血管事件的危险近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005~0.10mg/L），这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hsCRP）CRP与hsCRP相同点：CRP和hsCRP在化学本质上无区别，是同一种物质，只是检测方法的下限不同不同点：CRP主要用于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后)及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展CRP与hsCRP的检测方法透射免疫比浊法：1mg/LhsCRP10mg/LCRP与hsCRP的检测CRP10mg/L散射免疫比浊法：1mg/LhsCRP10mg/LCRP10mg/L粒子增强免疫比浊法：0.1mg/LhsCRP10mg/LCRP：透射比浊法和散射比浊法检测器A检测器BICI0IθIθ透射比浊法散射比浊法透射免疫比浊法是在180°角，即在直射角度上测定光透射强度散射比浊法在光路的5°～96°角的方向上测量散射光强度透射免疫比浊法原理抗原与抗体在一定缓冲液中形成免疫复合物（IC），当光线透过反应溶液时，由于溶液内IC粒子对光线的反射和吸收，引起透射光减少，IC越多透射光越少，可用吸光度表示透射免疫比浊法灵敏度较低。要求抗原－抗体复合物分子应足够大、足够多，分子太小则入射光直接通过。加增敏剂直线光路，灵敏度有先天缺陷。设计散射比浊透射比浊是依据透射光减弱的原理来定量的，因此只能测定抗原－抗体反应的第二阶段，检测仍需抗原－抗体温育反应时间，检测时间较长透射免疫比浊法：CRP的检测可信值为10mg/L缺陷散射免疫比浊法抗原抗体复合物对一定波长的光产生折射、偏转，偏转角度及散射光强度与复合物粒子的大小和量有关单色器原理反应时间（秒）06085散射率抗体过量抗原过量第二峰值信号散射免疫比浊法：CRP的检测可信值为5mg/L速率散射免疫比浊法测定CRPhsCRP:粒子增强免疫比浊分析技术选择一种大小适中，均匀一致的胶乳颗粒吸附或交联抗体后，当遇到相应抗原时，则发生聚集，单个胶乳颗粒在入射光波长之内，光线可透过。当两个胶乳颗粒凝聚时，则使透射光减少这种减少的程度与胶乳凝集成正比，当然也与抗原量成正比变非均相反应为均相反应，灵敏度提高（≥0.1ng/mL）聚乙烯、聚苯乙烯等高分子胶乳颗粒，直径100-200nM以物理吸附（多抗）或化学交联（单抗）方式与抗体连接基于单抗胶乳免疫散射速率比浊技术的定量分析是发展方向原理特点λ光波ddλ2d胶乳增强免疫比浊原理胶乳增强免疫比浊法：hsCRP的检测低限为0.1mg/L在0.1~10mg/L测定范围内有较高的准确度CRP的临床应用CRP的临床应用1.鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标建议：血常规+CRPCRP的临床应用2.监控病情变化及术后感染当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义期望值：术后2～3天：250～350mg/l术后5～7天：30mg/L建议：血常规+CRP---手术科室可推广CRP的临床应用3.用于抗生素疗效观察的动态对疑有败血症的新生儿对细菌感染作抗生素治疗在粒细胞缺乏症或机体免疫状态抑制动态监视病程建议：血常规+CRP—ICU、CCU可推广急性白血病病人在对输血或细胞毒治疗的反应过程中，CRP值不超过100mg/l，连续的CRP测定对监测隐蔽性细菌感染和了解抗生素疗效是一项很有用的筛选试验肿瘤病人类似分界值：感染：100mg/l白血病病人并发感染CRP的临床应用4.用于器官移植早期排异反应：器官移植后，CRP是一个很有用的监测指标。在器官移植后的前3d，CRP升高，然后开始下降，如CRP浓度不降，可怀疑存在早期排异反应CRP基础浓度：推荐移植术前测量每个患者的CRP基础浓度，作为移植后确定排异反应的参考建议：CRP—器官移植可推广CRP的临床应用5.肺炎与支气管炎鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒感染，很少导致CRP浓度显著升高，减少对非细菌性急性支气管炎作抗生素治疗建议：CRP———呼吸科可推广上呼吸道感染时的CRP变化正常人普通感冒急性中耳炎，血培养阳性急性中耳炎，血培养阴性非细菌性鼻窦炎急性细菌性鼻窦炎扁桃体炎咽炎下呼吸道感染时的CRP变化病毒性支气管炎细菌性支气管炎病毒性肺炎细菌性肺炎支原体肺炎粟粒性结核肺结核细菌性胸膜炎部分病毒感染时的CRP变化流感病毒A或B无并发症流感病毒A或B并发细菌感染巨细胞病毒感染单核细胞增多症单核细胞增多症并发细菌感染6.脑膜炎脑脊液中的CRP量要远远低于血清。细菌性脑膜炎经积极治疗后，CRP在几天内迅速下降，CRP对治疗的反应要优于其它辅助检查0204060801001202357910121417192329DaysCRP(mg/L)ESR(mm/h)CRP的临床应用建议：CRP——神经内科可推广7.尿路感染CRP浓度大于100～140mg/L提示存在细菌性肾盂肾炎无症状膀胱炎有症状膀胱炎无症状肾盂肾炎有症状肾盂肾炎CRP的临床应用建议：CRP———泌尿外科可推广CRP浓度的解释在儿科感染疾病时10mg/L(应用于感染疾病时的分界值)如不是新生儿，病程大于6-12小时，可基本排除细菌感染或细菌已被清除25mg/L细菌感染新生儿感染分界值为2mg/L浓度下降治疗有效，病情好转案例分析序号科室性别年龄诊断PCTCRPWBCESR备注1呼内男62肺炎0.581075.945不动杆菌2呼内男55肺炎2.981556.28铜绿假单胞3呼内男48肺炎0.0628.57.36肺炎支原体4肿瘤女55淋巴瘤0.0545.35.2745心内男57急性冠脉综合征0.0888.912.8866呼内女43支气管肺炎0.0521.611.5327呼内男58呼吸衰竭2.5910313.657金葡菌8感染男61肝硬化1.2678.415.121肺炎克雷伯9消化男48胃溃疡0.055.66.6810呼内女39肺炎0.077.27.510hsCRP的临床应用AS形成过程hsCRP的临床应用hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下，这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:1、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C的预测2、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者1.对健康人群首发心血管事件的预测hsCRP的临床应用中年男性未来心肌梗死的相对发病率脂蛋白（a）高半胱氨酸胆固醇总量纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量超敏C反应蛋白超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量未来心肌梗死的相对发病率RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究脂蛋白a高半胱氨酸白细胞介素6胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C未来冠心病的发病率RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843.hsCRP用于男性未来心肌梗死发病率的风险预测未来MI的相对发病率Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）缺血性中风的相对发生率Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）hsCRP用于男性未来中风发病率的风险预测无症状间歇性跛行周围动脉手术间歇性跛行hsCRP用于男性未来周围血管疾病发病率的风险预测未来冠心病的相对发生率Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）任何血管疾病心肌梗死或中风hsCRP用于女性未来心血管疾病发病率的风险预测未来血管疾病的相对发生率Hs-CRP的四个水平（域值，mg/dL）无高血压无高脂血目前不抽烟无糖尿病无家族患病史hsCRP用于低危人群未来心血管疾病发生率的风险预测hsCRP(mg/L)Risk1Low1to3Moderate3HighRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.02468Follow-up(years)0.950.960.970.980.991.001mg/L1to3mg/L3mg/LProbability0123160130-1601301.01.0-3.03.0MultivariateRelativeRiskLDLCholesterolhsCRP用于预测心血管事件的生存率联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565心血管事件的生存率当冠心病患者血清中hsCRP浓度每增加一个标准差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45%hsCRP可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危险的独立预报因子，提示可利用hsCRP来区分高危险和低危险患者2.冠心病患者再发心血管事件的预测hsCRP的临床应用ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.6.0%9.6%12.3%2.3%0.4%0%0%15.3%0%5%10%15%20%3mg/L3-5mg/L5-11mg/L11mg/LDeathMI(n=216)(n=218)(n=227)(n=216)*2fortrend=0.001**2fortrend=0.003***hsCRPQuartiles(mg/L)hsCRP预测冠状动脉支架置入患者的预后123401234安慰剂hsCRP四个水平浓度3.监测药物疗效hsCRP升高（2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%心肌梗死相对发生率阿司匹林hsCRP的临床应用hsCRP用于他汀类药物治疗RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-2207JUPITER2008年美国心脏协会：JUPITERJustificationfortheUseofstatinsinPrevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatin验证他汀类药物干预作用—瑞舒伐他汀评估试验JUPITERJUPTER效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球上的地震活动和气候突变JUPITER朱庇特，罗马神话中的宙斯神，众神之王JUPITERAHANovember9,2008ARandomizedTrialofRosuvastatininthePreventiono