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发布日期20051130栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题对已有国家标准的靶向乳剂品种临床试验的基本考虑作者王涛高晨燕康彩练部门正文内容审评四部审评七室王涛、高晨燕、康彩练作为一种载药的靶向技术，乳剂技术已成功地用于药物研发。国内已仿制了多个国外已上市的乳剂制剂，如前列地尔注射液等。该类制剂系利用载体将药物选择性地积集于作用靶位而发挥药理作用,达到提高疗效和减少不良反应的目的。由于影响乳剂靶向性与释药特性的因素很多，包括乳滴粒径、油相中油的种类与含量、乳化剂的种类和用量、乳剂的类型等，所以仿制此类品种时，不仅应该进行药学质量控制研究，同时需要进行临床试验。（一）进行临床试验的必要性乳剂为被动靶向制剂，其靶向性主要取决于乳滴粒径、乳化剂的种类和量，以及在网状内皮系统的分布。以乳化剂的种类为例，如以卵磷脂作乳化剂制备微乳，主要被单核－巨噬细胞系统吞噬而靶向于肝和脾；改用泊洛沙姆188作乳化剂，则可避免被吞噬，而使炎症部位的微乳量大大提高。乳化剂的种类与量的不同，可影响体内的靶向性，如拟用于肿瘤适应症一般宜选用卵磷脂作乳化剂，如拟用靶位为炎症区域，则宜选用泊洛沙姆。其释药特性则受油滴粒径、油相中油的含量、乳化剂的种类和用量等的影响。由于仿制药品在处方组成、原辅料来源和质量标准不尽相同，工艺也不尽相同，也即影响乳剂靶向性与释药特性的因素很多，所以，仅通过药学的质量对比研究难以判断两者物质基础的一致性。换言之，即不能说明研究药物与被仿品种体内靶向性和释药行为的一致性。因此，需要借助临床试验来考察仿制品种与被仿制品种安全和有效性上是否有差别。（二）生物等效性研究的局限性由于该类制剂具有靶向性特征和特有的释药行为，靶位的药物浓度可能明显高于循环中的血药浓度，血药浓度与疗效之间可能没有直接的量效关系，所以通过血药浓度测定的生物等效性研究并不能提供重要的可评价信息，也很难通过生物等效性研究来推断药学品质的一致性。因此，不推荐进行生物等效性研究来考察制剂的质量。（三）进行验证性临床试验的基本考虑该类品种的临床试验的目的为验证临床安全有效性的同时，进一步验证与被仿品种在药学品质方面的一致性。通过临床试验中提示的两者临床疗效与安全性的一致性，结合药学研究基础，来推断两者制剂是否具有相似的物质基础。由于在技术层面属仿制，在临床试验中有如下基本要求：（1）采用等效性试验或非劣效性设计基于试验目的为通过临床试验验证仿制品种药物与被仿品种安全和有效性上是否有差别，临床试验应采用等效性试验设计或非劣效性设计。在进行试验设计时，应充分考虑到必需有可评价的基础。对照药应选择原创同品种；样本量的估计应有充分的统计学依据；观察终点设置应采用普遍接受的公认的终点指标；要求临床试验中目标适应症的均一性，而不是试验组与对照组两组多个目标适应症分布的一致性。（2）研究的目标适应症应选择已批准适应症中最具代表性者在进行验证性临床试验时，在存在多个适应症情况下，可选择其中最具代表性的目标适应症进行研究。以前列地尔为例，国内已批适应症包括：治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛；改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗用以抑制移植血管内的血栓形成；小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。申报单位应根据临床试验中疗效观察指标的客观性，选择其中最具代表性适应症进行临床试验，不主张将所有的适应症一并纳入并视作一个目标适应症，也不要求对四个适应症分别进行临床研究。欢迎就此问题进行讨论。