当代药物不良反应的特点与对策

当代药物不良反应的特点与对策2何谓药品不良反应药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。1999年11月25日，国家发布了《药品不良反应监测管理办法》，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR(Adversdrugreactions)。3明确ADR的责任《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR≠质量事故ADR≠医疗事故ADR≠个体差异4怎样实践合理用药必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能把危害减少到最低限度必须具有良好的医德医风坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药品放心工程的通知”(2003年7月16日)。5一、当代ADR的特点药物的ADR——全球关注的热点发生率更多受害人更广淘汰率更高机制更复杂损失更严重61.ADR发生率越耒越高WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。7来自国家ADR中心的报告2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)报告总和的10倍。2003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200~400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大8FDA不良反应报告数量1990年833101991年835171992年1177181993年1368361994年1485971995年1545581996年1890731997年2286111998年2324701999年2581252000年2456502001年286755注1：1998~2001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企业定期报告注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。9FDA-ADR报告的来源企业(%)15天加急(%)医务人员(%)1998年62316.61999年64306.02000年58356.22001年53406.7由表可知，报告的主体是企业10耒自美国的报告患者反应程度患者数ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重225022.1致死288720.19因ADR住院患者严重280170.7致死177530.13总计严重505196.7致死466250.32资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析JAMA1998;279:1200~120511美国1994年统计因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心脏病743,460例②肺病529,904例③卒中150,108例④肺炎101,077例⑤意外90,523例⑥ADR76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。FDA网12门诊患者ADR发生率背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%方法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3)对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人),其中严重ADR24件(13%);改善51件(58%);可预防者20件(11%);不可预防者110件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%);2,涉及药物：最多的是SSRI10%,阻滞剂9%,ACEI8%,NSAID8%3,多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。NEnglJMed2003;348：1556~156413美国ADR的特点(1976~1995)1.发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%2.类型:A型34%,B型66%3.患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多4.剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%5.报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多6.上市时间:以上市两年内新药发生率最高7.致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%8.致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%9.危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%10.药物相互作用越来越多11.根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~141214美国社区家庭医疗的ADR调查410名用药居民，对照组（未用药）420名ADR发生率，新居民（第1~2个月用药者）OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月）主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5并用药数的影响5~6种OR为2.0，7~8种OR为2.8，9种OR为3.3预防率：据分析55%的ADR是可以预防的ArchInternMed2001;161:1629~163415非住院老人ADR越来越多美国麻省总医院与Meyer’研究所时间:1999.7.1~2000.6.1方法:定群方法对象:非住院老人30397例结果:共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防)分类:严重578例次(38.0%可预防);危及生命与死亡244例次(42.2%可预防)原因:处方阶段246例次(58.4%)用药监护256例次(60.8%)不遵医嘱89例次(21.1%)16非住院老人ADR越来越多致ADR主要药物:心血管药24.8%利尿药22.1%非阿片镇痛药15.4%降血糖药10.9%抗凝药10.2%结论:非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药17来自英国的报告英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。BMJ2002;324:618来自欧盟的报告据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。Scrip2002;2733:219围生期严重药物不良反应最近美国FDA报告1997年11月~2000年12月共收到ADR报告50万份,其中婴儿、小儿(2岁)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及药物17种有4种药物占全部ADR的38%,即帕维单抗(palivizumab)、氧化亚氮、静注吲哚美辛、西沙必利其中100例(41%)死于用药的第一个月,204例(84%)死于用药的第一年BMJ2002;325:113220WHO公告“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。212.撤出市场的药品越来越多（以FDA撤出的药品为例）ROTC总计1993年25593348(70)1994年304102406(62)1995年19160251(82)1996年22653282(121)1998年17788265(90)1999年35272424(83)2000年316156472(98)2001年24872320(56)注:括弧内数字为同年批准的新药22最近20年FDA从市场撤出的药品名称类别上市时间撤出时间市场使用时间(月)替尼酸利尿降压药197919808苯恶洛芬NSAID198219824佐美酸NSAID1980198329诺米芬辛抗抑郁药198519867舒诺芬NSAID1986198716恩卡尼抗心律失常药1987199156替马沙星抗菌药199219924氟司喹南抗高血压药199219934非尔氨酯抗惊厥药1993199412芬氟拉明减肥药19731997290右芬氟拉明减肥药199619971623最近20年FDA从市场撤出的药品特非拉定抗组胺药19851998152美贝地尔抗高血压药1997199811溴芬酸钠NSAID1997199811阿司咪唑抗组胺药19881999118格帕沙星抗菌药1997199924司帕沙星抗菌药1997199921曲伐沙星抗菌药1997199918曲格列酮胰岛素增敏剂1998200014西沙必利胃动力药1993200084阿洛司琼5HT3拮抗剂200020009(02.6.7重返市场）苯丙醇胺a受体激动剂19632000432西立伐他汀调血脂药199920011924最近其他国家撤出市场的药品抗精神病药舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使用29个月），主要原因：引起心律失常和猝死。最近英国和欧共体经再评价重新批准限制在临床研究中应用.抗病毒药索立夫定，日本1993年撤出（使用1个月），主要原因是相互作用。抗呕吐药瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使用41个月），主要原因是引起再障。免疫调节药奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个月），主要原因是与安慰剂相比死亡率高。抗抑郁药奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤出，先是瑞典，后为荷兰。牛源性药生长激素、脑活素、胰肽酶、明胶等，主要原因是疯牛病。25Janssen-cilag公司：自动撤出氟哌利多(Droperidol)Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium)芬兰、土耳其、西班牙撤出尼美舒利(Nimesulide)(西班牙于1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每百万发病率如下：萘丁美酮0.20，替洛昔康0.44，美洛昔康2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68)ClinPharmacolTherap2002;72:596~597美国PCG要求：撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但①排除妊娠和未避孕者②肝功不全及勿与肝毒药并用③免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,1985~1988为4.39%,1989~1992为1.96%,1993~1996为1.56%,1997~2000为5.34%Scrip2002;2744/45:24最近撤出市场的药品263.FDA近年来修改说明书状况FDA于1980~1999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。限于安全原因，剂量下调的占79%。限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学——药效学FDA对新药剂量修改的速度越来越快，1995~1999（