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脑胶质瘤临床诊疗概述——解放军第187中心医院射波刀中心陈志强徐波陈显钊脑胶质瘤是由大脑胶质细胞癌变所产生的脑肿瘤，是最常见的原发于脑内的肿瘤，年发病率约为3-8人/10万，近年来有上升的趋势。病理分类按肿瘤细胞的形态学划分：根据肿瘤细胞形态学与正常脑胶质细胞的相似程度（并不一定是其真正的细胞起源）分为：星型细胞瘤—星形细胞、少枝细胞瘤—少枝细胞、混合胶质瘤（例如少枝--星形细胞瘤，包含了混杂类型的胶质细胞）、室管膜瘤—室管膜细胞按肿瘤细胞的恶性程度划分，即最为常用世界卫生组织（WHO）制定的分级系统。根据这一分级系统，脑胶质瘤分为I级（恶性程度最低、预后最好）到IV级（恶性程度最高、预后最差）。根据治疗及预后又将WHOI-II级称为低级别胶质瘤（LGG），WHOIII-IV级称为高级别胶质瘤（HGG）。LGG常见的有毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜巨细胞星形细胞瘤等，此外还包括混合型胶质神经元肿瘤，如节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等。间变性星形细胞瘤（AA）为WHOIII级，多形性胶质母细胞瘤（GBM）为WHOIV级，III、IV级在恶性胶质瘤中最常见，其中GBM约占所有胶质瘤的50%。根据美国脑肿瘤注册中心统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%。症状脑胶质瘤所导致的症状和体征主要取决其占位效应及其位置所影响的脑区功能。胶质瘤由于其在空间的“占位”效应，可以使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫、视物模糊、视觉的丧失、运动与感觉的障碍、语言表达和理解的困难等。胶质瘤恶性程度不同，所产生症状的速度也不同。例如，低级别胶质瘤患者生存期较长，往往在几个月甚至上年，而高级别胶质瘤患者生存期较短，往往在几个星期至几个月。诊断结合颅内压增高相关的头疼、呕吐等症状，进行CT、MRI检查，如有阳性发现，进一步行MRI增强扫描，大多能确诊，并能初步区分低级别或高级别脑胶质瘤。PET、SPECT有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。而最终需通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断。治疗目前对于胶质瘤的治疗，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段。具体的治疗要综合考虑患者的功能状态、对治疗的预期结果以及肿瘤所处的脑区部位、恶性程度级别等多种因素，进行综合考虑判断，从而制定个体化综合治疗方案手术手术是脑胶质瘤最重要的治疗手段，手术不仅可以提供最终的病理诊断，而且可以迅速去除大部分的肿瘤负荷，缓解患者症状，并为下一步的其他治疗提供便利。对于一些低级别胶质瘤，如毛细胞星形细胞瘤，手术的完整切除，是可以使患者得到根治以及长期存活。手术的原则是最大范围地安全切除肿瘤，即指在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围地切除肿瘤病灶，在这个原则下，结合患者的具体情况，可采取的手术方案包括对可切除的区域进行病灶大块全切除、大部切除、立体定向活检、开放活检等。决定手术方案的因素包括病变的恶性程度、大小、所在部位、单发或多发、患者对手术的耐受能力、是初次手术还是复发后再次手术以及前后手术的时间间隔等。对不能安全全切肿瘤者，酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术等也是非常有意义的，即可以明确肿瘤的组织病理学诊断，也能减少肿瘤负荷，使后续的治疗更有效，研究也显示部分切除是有获益的。近些年来，随着影像技术的迅速发展，手术更多的关注功能的保全，术前应用功能影像学技术，包括功能性磁共振成像（fMRI）、弥散张量磁共振成像（DTI）、磁共振波谱成像（MRS）等为手术范围及手术方式提供了更多信息，这使得脑肿瘤手术通过显微外科更加精细化术后增强MRI所显示的术区周边环形强化主要与局部血脑屏障破坏、肉芽组织增生、血管自身调节功能紊乱引起的过度灌注有关。术后72小时内复查磁共振成像（MRI）可以减少以上因素干扰，降低假阳性率，约80%的肿瘤复发灶源自于术后早期MRI检查发现的肿瘤残余部位。因此建议术后早期（72h）复查MRI。放疗在接受外科手术治疗后，对于高级别胶质瘤患者，往往需要进一步的放疗。对于低级别胶质瘤患者，若存在高危因素（例如肿瘤体积超过6厘米、手术切除不完全等因素），也要考虑进行放疗。放疗方式包括全脑放疗后局部适形调强加量放疗、全程适形调强放疗以及立体定向放疗等。研究显示，全脑放疗40Gy/20次后局部适形调强加量20Gy/10次相比于全程适形调强放疗60Gy/30次增加了副作用而没有更好的疗效，因此不推荐；对于首次发现的胶质瘤，也不推荐立体定向放疗作为初始的放疗方式；推荐适形或调强同步或者分阶段缩野放疗。当肿瘤病灶邻近视神经、视交叉、脑干等重要的器官，适形调强放疗剂量难以安全地达到60Gy时，或者治疗中断时间较长，原计划执行完毕需要补量放疗而受限于周围毗邻器官的限制，或者肿瘤术后放疗后复发，尤其是无复发间期较短时，立体定向放疗是有优势的，它能在确保毗邻结构安全的同时对目标区域进行目标剂量的照射。术后放化疗后复发的肿瘤细胞往往是放化疗抗拒的，常规分割放疗的效应机制在于肿瘤细胞相较于正常组织对射线更为敏感，放化疗后复发的肿瘤组织与相邻组织的这种内在的生物学差异缩小，再程放疗的获益往往较小而副反应较大，并且常规分割的放疗不适合在短期内再次进行；而大分割少分次放疗是通过高剂量在目标区域的集中和周边区域剂量陡然跌落实现治疗目的和保护目的，其效应是剂量依赖性的而与组织内在敏感性关系不大，因此对术后放化疗后复发的病例是不错的选择。代表技术有射波刀、γ-刀、X-刀等，其中射波刀的实施不需要外科手术固定颅骨头架，在颅脑肿瘤的治疗精度可以达到亚毫米级，没有手术创伤，并且可以进行分次治疗，更符合肿瘤的生物学特点，因此更为简单、安全、有效。此外，射波刀的放射源不同于γ-刀的非常重要的一点是，前者是人工产生的X射线，辐射是瞬间的、可控的，而后者是天然放射源60Co，辐射是持续的相对不可控的，这给放射源的管理带来了一定的困难。需要指出的是，术后复发既往未曾放疗的，仍然建议适形调强放疗。推荐采用6-10MVX线常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）外照射；靶区勾画时需参考术前和术后的影像资料，以MR为主要依据，辅以fMRI、PET-CT等检查有助于靶区的确定，如有条件，建议CT/MR图像融合进行治疗计划设计。高级别胶质瘤HGG，包括GBM、AA、间变少突细胞瘤（AO）和间变少突星形细胞瘤（AOA）等推荐术后尽早（2-4周内）开始放疗。标准剂量为60Gy。GTV为MRIT1增强图像显示的肿瘤或术后残留肿瘤和（或）术腔。CTV1为GTV外扩2cm，剂量46-50Gy。CTV2为GTV外扩1cm，推量照射10-14Gy。指南推荐替莫唑胺75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的替莫唑胺辅助化疗。目前国内外在高级别脑胶质瘤的CTV1范围上存在两种不同的意见，一些医疗单位认为第一阶段放疗靶区应包含瘤周水肿（即MRI上T2WI或FLAIR所见高信号区域），在此基础上外扩2cm，生成CTV1，给予46-50Gy/23-25次，之后在GTV（MRI上T1WI强化区域）外扩1-2cm生成CTV2，加量10-14Gy/5-7次，理由是水肿区域内有肿瘤细胞；而认为不应包含的理由则是复发多见于瘤周2cm以内，所以CTV1为GTV外扩2cm，CTV2为GTV外扩1cm。较大的治疗靶区，如果没有获益，副作用相对较多是显而易见的，我国2012年版脑胶质瘤诊疗指南支持后者大脑胶质瘤病推荐肿瘤局部照射，剂量50-60Gy；因其多发的特点，建议全脑照射，剂量40-45Gy，之后局部加量。GTV为MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域。CTV为MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域+外放2-3cm。对于LGG，推荐对肿瘤完全切除者，若预后因素属低危者可定期观察；若预后因素属高危者（如肿瘤残留）进行早期放疗。GTV为MRIFLAIR/T2加权像上的异常信号区域。CTV为GTV或/和术腔边缘外扩1-2cm。推荐LGG放疗的总剂量为45-54Gy，分次剂量为1.8-2.0Gy。对于室管膜瘤，推荐对手术全切者进行早期局部放疗或观察，部分切除或间变性室管膜瘤者术后需放疗；若脊髓MRI和CFS脱落细胞检查均阴性，应行肿瘤局部照射；若上述检查有一项阳性，应全脑全脊髓照射（CSI）。预防性CSI无显著获益。使用术前和术后影像来确定局部靶区，通常使用MRI的T1增强像或T2/FLAIR像。GTV为术前肿瘤侵犯的解剖区域和术后MRI信号异常区域。CTV为GTV外扩1-2cm。推荐颅内肿瘤局部剂量54-59.4Gy，全脑全脊髓剂量30-36Gy，脊髓肿瘤局部剂量45Gy，分次剂量均为1.8-2Gy。髓母细胞瘤建议术后24-72h做脑增强MRI，术后2-3周做脊髓增强MRI，脑积液细胞学检查应在术后2周以后。推荐CSI+后颅凹加量照射（PF），照射分割剂量1.8Gy/次。推荐3D-CRT、IMRT技术照射。小于3岁的幼儿，化疗占重要地位。化疗推荐高级别胶质瘤常规服用替莫唑胺，可以显著延长患者的生存预后。对初治高级别胶质瘤患者，建议放疗同时开始口服替莫唑胺，75mg/m2，疗程42天，放疗结束后4周，辅助替莫唑胺，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。其他的化疗药物（如尼莫司丁），对于复发胶质瘤的治疗可能有一定疗效。新近出现的血管靶向药物阿伐斯丁对于复发高级别胶质瘤有明确疗效，可以显著延长患者的生存期。最近大规模三期研究的中期分析表明，对于初治高级别胶质瘤患者，阿伐斯丁与放疗、替莫唑胺的联用可以显著提高患者的无进展生存期，并有望成为标准治疗方案之一对低级别脑胶质瘤手术全切者，无高危因素的可以观察；有高危因素的建议放疗或化疗。有残留者推荐放疗或化疗。推荐有条件的单位对低级别脑胶质瘤患者检测1p19q缺失，若联合缺失者可先化疗；推荐替莫唑胺作为低级别脑胶质瘤辅助治疗的首选化疗药物。复发的问题几乎所有的脑胶质瘤术后都会复发，复发后的恶性程度往往上升。在肿瘤复发后，根据患者的具体病情，可以考虑再次手术、放疗、化疗等现有的多种治疗手段综合应用。对局部复发患者推荐再手术；对于不适合再手术的患者推荐放射治疗和（或）化疗；如果患者以前接受过放疗而不适合再常规分次放疗，推荐立体定向放疗及化疗；对化疗失败者，推荐改变化疗方案和（或）包括分子靶向治疗的研究性治疗；弥漫复发推荐化疗和（或）包括分子靶向治疗的研究性治疗，全脑放疗对于既往未行放疗者可以采用；多灶复发不宜手术，如既往未行放疗者可全脑放疗，之后以射波刀等立体定向放疗局部加量，或者直接以立体定向放疗进行局部治疗。上述意见可结合具体病情综合考虑，使患者获得较好的姑息性疗效假性进展的问题假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关，替莫唑胺同步放/化疗后假性进展发生率增加，出现假性进展的时间提前，假性进展与复发鉴别困难，需特别关注假性进展多发生于治疗结束后的2个月内，且多无临床症状和体征，即使不给予治疗也会逐渐缩小或稳定。如患者无临床症状，原则上继续使用替莫唑胺辅助化疗，如有临床症状或增强病变短期内快速增大应考虑活检，如病理证实为假性进展则继续替莫唑胺，如证实为真性进展，需考虑再次手术的可能性以及放化疗等多种手段的综合应用预后预后因素：与KPS评分、精神状态、神经功能状态MGMT甲基化、1p、19q缺失成正相关，与胶质瘤级别、患者年龄、ki-67指数、p53、PIEN突变、MMP表达、VEGF表达成负相关，与手术切除的程度、是否应用放疗、化疗、放化疗联合、分子靶向治疗及免疫治疗等、首发症状至治疗开始的时间间隔。经过综合治疗后，对于低级别胶质瘤（WHO1-2级）患者而言，中位生存期在8-10年之间；对于间变胶质瘤（WHO3级）患者而言，中位生存期在3-4年之间；对于胶质母细胞瘤（WHO4级）患者而言，中位生存期在14.6—17个月之间。值得注意的是，对于胶质母细胞瘤患者而言，新出现的放疗与替莫唑胺化疗方案，可以使将近10%患者存活至5年以上；而在替