循证铸就经典尼莫地平国内及国际研究进展与展望

循证铸就经典——尼莫地平国内及国际研究进展与展望希捷随着医学进入“循证时代”，循证医学证据已成为评价药物疗效及制定治疗指南的最重要依据。尼莫地平自1988年获美国食品与药品管理局（FDA）批准至今，经大量研究认证，已成为神经科领域具有充分循证医学证据并获得多国指南推荐的经典药物。20余年来，研究人员从未停止过对尼莫地平的研究与探索。2008年，我国神经科专家与国际研究人员几乎同时开展了数项关于尼莫地平的全新临床研究，以进一步探索其在改善认知功能与抑郁方面的价值。尼莫地平改善急性脑梗死后认知功能研究——我国乃至全球最大规模相关研究，具有里程碑意义流行病学研究表明，患者卒中后认知功能损害的发生率显著升高，且生活质量受到严重影响。随着卒中管理从单纯的生物学模式转变为“生物-心理-社会”模式，卒中后认知功能损害及抑郁等非躯体功能损害已成为卒中患者疾病管理的重要内容。香港学者于1998年首次发表的急性脑梗死患者应用尼莫地平改善认知功能的随机对照试验表明，100例患者在急性脑梗死后7~14天内开始口服尼莫地平3个月，其记忆功能可显著改善。尼莫地平预防急性脑梗死后认知功能损害研究（2008-2010年）由北京天坛医院牵头，其目的是在更大样本量的急性脑梗死患者中进一步验证上述试验结果，以深入探索尼莫地平改善急性脑梗死后认知功能损害的应用价值。作为前瞻性多中心开放式随机对照研究，该研究入选全国600例急性脑梗死（起病3~7天内）患者，分为尼莫地平组（治疗组）与对照组（图1）。主要有效性指标为6个月时意向性治疗人群的AD评估量表-认知能力（ADAS-cog）及简易精神状态检查表（MMSE）评分，其他有效性指标包括血管性痴呆患病率、改良Rankin量表评分及蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评分等。尼莫地平已被Cochrane循证医学中心证实可显著改善各种原因引起的认知功能损害，但其改善急性脑梗死患者认知功能方面几乎无相关证据。与既往香港学者的研究相比，该研究规模更大，治疗时间更提前（急性脑梗后3~7天内）。因此，该研究是我国乃至全球改善急性脑梗死患者认知功能最大规模的研究，具有里程碑意义。研究者预期这项设计严谨的研究能证实尼莫地平可安全有效地改善急性脑梗死患者的认知功能，并为该药的具体应用（包括治疗时间窗、剂量、疗程等）提供重要证据，以提高患者卒中后的生存质量。图1尼莫地平急性脑梗死研究方法北京市40岁以上医务人员卒中登记及干预研究——为卒中一级预防提供临床新思路目前卒中一级预防已成为备受关注的重大课题。近年来，卫生部门虽付出众多努力，但卒中早期干预现状并不理想。为此，北京军区总医院牵头发起了北京市40岁以上医务人员卒中登记及干预研究（2008-2011年），旨在明确北京地区医务人员卒中的流行病学、病因学、预后及影响卒中复发的主要因素等。卒中的危险因素（如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等）与认知功能损害密切相关，Cochrane循证医学中心对14项尼莫地平治疗认知功能损害随机临床试验的荟萃分析证实，尼莫地平在显著改善认知功能的同时，可减少脑血管事件的发生（比值比为0.36，P=0.02）。因此，该研究选择在卒中常规预防策略基础上加用尼莫地平，以观察该药对认知功能及心脑血管事件的影响。研究拟对北京地区40家医院1.2万名40岁以上的医务人员进行登记，随机分为尼莫地平治疗组与对照组，并将MMSE评分≥25分或MoCA评分≥26分作为认知损害的标准。每半年随访1次，连续观察3年。主要终点为认知功能损害的发生或进展[MMSE和（或）MoCA评分减少]。次要终点为卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、高血压、冠心病等心血管事件发生率（图2）。由于该研究的受试者为医务人员，从而保证了大样本登记的稳定性，受试者良好的依从性及数据结果的真实可靠性。研究者期待，在常规治疗同时使用尼莫地平可减少样本人群认知功能损害的发生或延缓其进展。此外，研究者还试图通过对卒中、TIA、高血压、冠心病等心血管事件的观察分析，以评价尼莫地平对上述终点事件的疗效，有助于为尼莫地平在卒中一级预防中的应用提供临床新思路。图2北京市40岁以上医务人员脑卒中登记及干预研究方法尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁研究——对探索血管性抑郁的合理治疗策略有重要参考价值目前单纯抗抑郁治疗对血管性抑郁疗效欠佳，既往塔拉加诺（Taragano）的研究表明，在抗抑郁药氟西汀的基础上联用尼莫地平治疗卒中后抑郁，较该药单药治疗的有效率及完全缓解率更高，且抑郁复发率更低。为进一步验证上述结果，美国国立精神卫生研究所（NIMH）开展了尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁研究（2008-2010年），以评估联用从血管角度干预的药物（尼莫地平）是否可提高传统抗抑郁药对血管性抑郁的疗效。该随机双盲安慰剂对照研究采用平行分组的方法，受试者为年龄50岁以上，确诊抑郁症并有3项以上脑血管病危险因素（高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症或吸烟）的患者。研究将持续56周，分为2个阶段。第一阶段为期6~24周，试验组及对照组均仅应用传统抗抑郁药治疗（如艾司西酞普兰、度洛西汀等），当治疗有效或24周结束时进入第二阶段。第二阶段为期32周，试验组在抗抑郁药基础上每日3次加用尼莫地平30~90mg/次。主要终点为联用尼莫地平的安全性，次要终点包括抑郁的改善或复发（应用Hamilton抑郁量表评估）及认知功能等。抗抑郁药与血管干预药物联合应用在既往研究中已获得阳性结果，为血管性抑郁患者提供了全新的治疗思路。研究者期望通过这项设计更为严谨的临床试验来证实，在传统抗抑郁药治疗基础上联用尼莫地平是安全可靠的，可进一步提高疗效，并降低复发危险。因此，该研究对探索血管性抑郁的合理治疗策略具有重要参考意义。结语血管疾病与认知功能损害及抑郁的发生发展密切相关，应引起临床医师的足够重视。新近开展的上述3项前瞻性临床研究将为尼莫地平改善认知及抑郁的安全性与有效性提供更充分、更新的循证医学证据。