心房颤动和炎症C一反应蛋白的关系

心房颤动和炎症、C一反应蛋白的关系廖祥中1综述谢东明2审校（1.南昌大学在职硕士研究生2.赣南医学院第一附属医院）心房颤动是临床上常见疾病，严重危害人类健康，但发病机制一直未得到彻底阐明。近年来，作为发病机制之一的炎症因素已引起人们的重视，国内外已有多项研究显示炎症在冠心病、脑血管意外中起重要作用，但有关炎症在房颤中作用的研究相对较少。血清CRP水平作为组织炎症的一个指标，具有较高的敏感性，可以间接反映局部炎症的程度。近年来，大量关于C一反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)作为心血管疾病血管事件的一种预测因子的研究结果已经发表，在CRP的帮助下证明炎症和房颤相关的可能性最近吸引了许多研究者的注意。一、心房颤动心房颤动(atrialfibrillationAF，房颤)是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是最严重的心房电活动紊乱。心房无序的颤动失去了有效的收缩与舒张，心房泵血功能恶化或丧失，加之房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室极不规则的反应。因此，心室律(率)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤病人的主要病理生理特点。【1】房颤是最常见的具有临床意义的心律失常，Framingham的研究报告提示，人群患病率大概为0.5%左右，且随年龄增长其患病率增高，60岁以上者可超过6%。在一项系列观察中房颤占心律紊乱住院病人的34.5%。儿童期房颤不常见，除非是心脏手术后。周自强等对全国14个省和直辖市采用用整群抽样的方法，对14个自然人群的29709人进行了调查，其中房颤患病人数为224例，房颤患病率为0.77%，根据中国1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%。其中各年龄组之间比较，男性房颤总患病率高于女性。房颤患病率按病因结合年龄分类，，非瓣膜型房颤患病率明显高于瓣膜型房颤和孤立性房颤（P＜0.01）；持续性房颤患病率虽然在数值上有一定差异，但无统计学意义（P=0.071）。在所有房颤病人中，瓣膜型、非瓣膜型和孤立性房颤所占比例分别为12.9%，65.2%和21.9%。【2】该病严重危害人类健康，轻者影响生活质量，重者可致残、致死，其患病率和临床危害仍在不断地增加。因此，加强对房颤防治的研究，具有重要临床意义。房颤分为：1.初发房颤：首次发现的房颤，不论有无症状和能否转复。2.阵发性房颤：持续时间小于7天的房颤。3.持续性房颤：持续时间大于7天的房颤。4.永久性房颤：复律失败或复律后24小时内又复发的房颤。房颤时有3种因素影响血流动力学功能：房颤同步机械活动丧失，心室反应不规则，以及心率过快。心房收缩功能丧失后，心输出量明显下降，这尤其易发生在舒张期心室充盈障碍、高血压、二尖瓣狭窄、肥厚性心肌病（HCM）或限制性心肌病的患者。房颤时RR间期不整也会导致血流动力学紊乱，持续的快速心房率会对心房的机械活动带来不利影响（心动过速所致的房性心肌病）。心房组织的这些改变可能是房颤患者心律转复后窦性节律得以恢复而心房收缩力迟迟不能恢复的原因房颤的发病机制一直未得到彻底阐明，主要涉及两个基本方面。一是房颤的触发因素，二是房颤发生和维持的基质。目前认为房颤的多种机制共同作用的结果。主要有折返机制、触发机制、自主神经机制。经典的学说包括多发子波折返、自旋波折返和局灶激动学说。通过动物模型，房颤发作时的前两种学说都得到了证实。目前认为，异位兴奋灶只是房颤发生的触发机制，而房颤得以维持有赖于心房基质。心房具有发生房颤的基质是房颤发作和维持的必要条件，以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构是房颤持续的基质。对房颤自主神经机制的认识，也在射频消融中得到验证并深化。Nademanee等人提出改变心脏自主神经的张力可以达到预防房颤发生的目的，在迷走神经分布区域消融可以终止和预防房颤发生。Pappone等发现，去迷走神经治疗对左房基质改良术的结果有显著影响。近年来，作为发病机制之一的炎症因素已引起人们的重视，国内外已有多项研究显示炎症在冠心病、脑血管意外中起重要作用，但有关炎症在房颤中作用的研究相对较少。血清CRP水平作为组织炎症的一个指标，具有较高的敏感性，可以间接反映局部炎症的程度。近年来，大量关于C一反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)作为心血管疾病血管事件的一种预测因子的研究结果已经发表，并在尝试增加或者降低这个炎症标志物的水平。已经证明CRP水平升高是健康人和稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛患者，心肌梗死后患者或者心脏骤停后患者的一种预测因子。在CRP的帮助下证明炎症和房颤相关的可能性最近吸引了许多研究者的注意。二、C反应蛋白1、C反应蛋白来源C反应蛋白最早于上世纪30年代在肺炎球菌性急性患者中发现。因其可与细菌细胞壁的C多糖发生反应而得名。CRP是由肝脏合成的一种敏感的急性时相反应蛋白。CRP是有5个相同的亚单位以非共价键结合而形成的五球体，其生物学特性主要表现为识别和激活某些影响炎症和防卫机制的物质，还有激活补体和调节吞噬细胞活性的作用。目前，CRP被认为是pentraxin蛋白家族中的一个成员，该蛋白家族参与天然免疫，在白细胞介素-6的作用下由肝细胞合成。CRP浓度可反应患者体内炎症的活动程度，健康人血清CRP浓度很低，正常值在10mg/L以下，平均值为3.5mg/L。当机体有炎症反应、创伤和梗死时CRP水平会明显升高，一般6-8小时内迅速升高，24-48小时达到峰值，最高可升高100倍。标准的CRP测定方法的测定下限为3-8mg/L，但大多数正常个体的CRP水平在2mg/L以下。2、检测方法CRP的测定方法一般有定性和定量两种。有酶联免疫吸附试验(ELISA)、颗粒增强免疫散射比浊法、颗粒增强免疫透射比浊法及免疫激活发光法等常见检测方法。正常人血清CRP定性为阴性，但定量标准不一。实验室检测CRP技术的改进(高敏C-反应蛋白)揭示了低水平的炎症反应与血管性疾病有关检测。HsCRP最初使用的方法是高敏感性的ELISA，但其技术要求高，费时费力难以自动化，主要用于科研，最近颗粒增强免疫散射比浊法在数项研究中已经被临床评估和确认，而颗粒增强免疫透射比浊法和免疫激活发光法也已通过商业评估被认定为检测Hs—CRP的有效方法。在CRP的许多商品化方法中，最常用的是液相或颗粒增强比浊法或散射比浊法，具有快速、自动化和精确度高的特点，且与ELISA有很高的相关性。因为CRP水平在炎症消失的两周内有正常化的趋势，所以推荐至少在两周内采集两个标本进行分析。CRP浓度大于10mg/L时，必须重复测定以排除急性炎症，而且如果此值持续升高，那么就可以考虑为非心血管性病因。3、CRP增高的临床意义CRP水平增高可反应体内炎症处于急性活动期，如类风湿关节炎、急性炎症、组织损伤、恶性肿瘤等疾病;CRP在心脏手术后可增高，同时可反应有坏死存在，如外科手术3-4天后CRP持续升高，同时有进行性组织坏死或并发症如感染的存在;可反应烧伤患者的烧伤面积、深度和程度加重;对肾移植患者，说明有排斥反应存在。在体重增加及肥胖的病人，血浆CRP浓度也增高。肥胖与CRP水平的升高直接相关，且体重指数(BMI)越高，血浆CRP的浓度亦越高。这与观察到的脂肪细胞会分泌IL-6相一致。IL-6是刺激CRP产生的主要肝脏刺激物。因此，控制饮食及减轻体重可减少心血管风险的可能机制之一是血浆CRP的浓度下降即机体炎症反应的减轻。CRP作为一种急性期反应蛋白，参与局部或全身炎症反应。近年来研究证明，CRP与人类IgG的重链第三恒定区(CH,)的氨基酸排列顺序非常相似，与补体C和某些HLA抗原的氨基酸排列顺序也有相似之处，提示CRP与IgG、补体C和HLA抗原具有共同起源。CRP能识别分布在微生物或改变了机体组织上的配体，并与配体结合，激活补体系统;还能与T细胞特异的结合，改变或限制其功能;CRP还能抑制血小板的聚集及活化反应;CRP具有重要的免疫作用，能增加巨噬细胞的活性和活动，促进对各种细菌和异物的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。因而CRP的高低与疾病的炎症反应程度关系密切，当有炎症存在时CRP会明显升高。同时血浆CRP的浓度没有昼夜波动。因此，临床上检测血浆CRP可在一天中的任何时间进行，因其一天中浓度的波动很小，故不受采血时间的影响。不同患者的临床特征或治疗情况可影响CRP的水平。药物如抑制素、贝特类、烟酸类和抗血小板类药物，还有体重下降和运动，已被证明可有效降低CRP水平。另一方面，药物如抑制素、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂可降低房颤的复发。这种可能存在的抗心律失常作用也许可部分地用它们的抗炎症作用解释。因此对于伴有CRP水平升高的房颤患者，可以通过应用抗炎症反应药物或降CRP药物治疗。Yared等对235例接受心脏外科手术的患者进行激素(地塞米松)治疗，与安慰剂组相比，可有效预防术后房颤的发生。初次发作持续性房颤患者的CRP水平与房颤复发有关;激素治疗可降低CRP水平，减少房颤复发。【3】Dernellis等将104例房颤患者复律后随机分为激素治疗组和对照组，平均随访23.65个月，激素治疗组房颤再发率为9.6%，而对照组房颤再发率为50%，提示伴有CRP升高的房颤患者可从糖皮质激素抗炎治疗中获益。更重要地，有相似CRP浓度的各组患者也显示出相似的房颤复发率，这个发现支持抗炎治疗降低房颤复发率的假设。【4】他们还发表了一项关于80例患者应用阿托伐他汀导致CRP浓度和阵发性房颤降低的研究。在这项随机试验中，10%的安慰剂组患者的房颤发作被控制，而药物治疗组的65%被控制【5】最近的研究显示，经甲基戊二酞辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)药物可以改变CRP的水平。他汀类药物可以降低心血管病的危险，其机制除降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平外，还包括通过降低CRP水平减轻血管的炎症反应。Chung等观察了95名接受电转复的持续性房颤患者，经过44个月的随访，发现应用他汀类药物能有效降低成功复律后的房颤复发。【6】Kumagai等通过无菌性心包炎致心律失常动物模型发现，，炎症可缩短心房组织不应期，延长心房组织的传导速度，首次验证了炎症对心房电生理的影响。而阿托伐他汀可以防止伴有CRP升高的房颤发生，推测阿托伐他汀可能通过抑制无菌性心包炎的炎症反应，削弱房颤发生的基质，从而抑制房颤的发生。【7】三、炎症与房颤关系的病理研究Frustaci等对12例阵发性(24h)孤立性房颤患者进行心内膜心肌活检，发现所有孤立性房颤患者都有组织学异常，其中8例患者的心房肌有淋巴细胞浸润，周围有坏死的心肌组织(P0,003);2例患者的心房肌有严重的肥厚伴空泡变性;2例患者有非特异性局部心肌纤维化，而对照组WPW综合症患者的心房肌解剖正常。这一发现为炎症与心房结构重构的关系提供了重要的病理依据。需要指出的是，这些变化与在慢性房颤患者心肌中观察到的间质中的炎症浸润并不相同，因此炎症可能不是房颤的结果，而是房颤的诱发因素。事实上，对处于心肌炎活动期的3例患者进行激素治疗后，其孤立性房颤未再出现。【8】Rossi等观察发现，8例患者中5例的右心房有显著的炎症改变。【9】此后，Fromer在2例耐药的异位房性心律失常患者的炎症心房肌组织中，发现1例埃可病毒抗体升高，指出孤立性心肌炎致心律失常的可能性。在持续性房颤的犬模型中，心肌心包炎活跃，表现为心肌炎性渗出和脂质变性，局部有多种炎性细胞渗入心肌之间。【10】四、炎症与房颤关系的临床研究1997年，Bruins等发现，白介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平在冠状动脉搭桥术后6h达到高峰;CRP水平术后第2天达到高峰;补体系统术后第2-3天达到高峰;大约有20%-50%的患者术后发生房颤，并且也在第2-3天时达到高峰，正好与CRP水平升高的时间相吻合，提示炎症与房颤可能存在着一定关系。。但这种特殊类型房颤受到很多因素,包括心房的切开、心房缺血、心包炎等的影响,这些均能造成心房异常传导、不应期变化,以及触发活动