心肌标记物的临床应用

心肌标记物的临床应用理想的标记物1.在缺血症状发作后早期即迅速释放，并能在血清中维持升高12－24小时，但又不能时间太长，以免影响再次损伤的监测与观察；2.与心肌损害程度成比例的释放，并且具有高度的心肌特异性；3.非常敏感，可迅速的被定量测定，并可根据结果对ACS病人进行识别与分类；4.其有无或浓度高低与ACS病人危险分层及预后存在相关性。心肌坏死血清标记物肌红蛋白肌酸激酶及其同工酶（CK、CK-MB、亚型MB1/MB2）肌钙蛋白I/T（TNI/TNT）乳酸脱氢酶各种心肌坏死生化标记物的特点肌红蛋白总CKCK-MBMB2/MB1cTNTcTNILDH分子质量17.885853323.5135心肌特异性不不＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋不受肾功能影响是否是否是是否初次测得时间（h）1-34-83-43-44-64-68-12升高持续时间（h）18-2412-2424-36未知10-14d1-10d10d时间(h)总CK-MB量肌红蛋白cTNTcTNI敏感性特异性敏感性特异性敏感性特异性敏感性特异性215.899.226.387.310.598.415.896.8666.0100.078.789.461.796.157.594.32295.799.142.991.385.794.689.894.2心肌标记物在心肌梗死发病不同时间点的诊断敏感性和特异性标记物优点缺点可用性评注临床建议CK-MB1、迅速、有效、经济、准确2、能够发现早期再梗死1、骨骼肌疾病或损伤（包括外科手术）时特异性差2、极早期（症状发作后6小时）或症状发作后晚期（36小时）和微灶心肌损害（检测到肌钙蛋白）时，敏感性低。有大多数临床医生熟悉大多数医院以前可以接受的诊断方法CK-MB亚型可发现早期MI1、特异性同CK-MB2、需特殊设备测定无目前主要在设备精良的实验室开展有助于发现极早期（3-6小时）的MI用于评估与处理12导联ECG上无ST段抬高的ACS患者的心脏生化标记物用于评估与处理12导联ECG上无ST段抬高的ACS患者的心脏生化标记物标记物优点缺点可用性评注临床建议肌红蛋白1、敏感性高2、有助于早期发现MI3、发现再灌注4、对除外MI非常有用1、骨骼肌疾病或损伤时特异性很差2、迅速恢复到正常，结果限制其后期敏感性。有是较CK-MB亚型更方便的早期标记物，快速释放使得肌红蛋白可用于监测MI患者心脏肌钙结合多蛋白1、危险度分层的有力工具2、敏感性和特异性高于CK-MB3、发现两周内的近期MI4、有助于选择治疗方法5、发现再灌注1、MI的极早期（症状发作后6小时内）敏感性低若为阴性，8-12小时需重复测定2、发现后期微灶再梗死的能力有限有诊断和治疗意义大临床试验证明其单次测定是诊断NSTEMI（包括微灶心肌损害）的有效方法。临床医生应了解本院的诊断数值辅助检查——实验室血清酶学指标起始(小时)峰值(小时)恢复(天)CK6243-4CK-MB4-816-243-4AST6-1224-483-6LDH8-1048-727-14cTnT3-45012-14Myoglobin2-3121061218242345678910RELATIVECONCENTRATIONDaysHoursTIMEAFTERINFARCTNormalTroponinMyoglobinCK,ASTLDH无心肌梗死时CK与CK-MB升高的情况总CKCK-MB肌肉疾病前列腺或子宫手术手术或创伤小肠、舌、膈肌手术或创伤乙醇中毒紧张运动（马拉松长跑）肌内注射心脏手术痉挛（癫痫大发作）心肌炎剧烈运动慢性肾功能衰竭肺栓塞甲状腺功能低下胶原病严重体温过低其他标记物反映凝血链活动的标记物：血小板因子纤维蛋白原其血浆浓度升高提示ACS患者的危险性升高其他标记物反映动脉硬化斑块不稳定的标记物：C反应蛋白血清淀粉样蛋白A白介素－6其他标记物反映不稳定心绞痛患者危险性增高的标记物：细胞内黏附分子－1血管细胞黏附分子－1E选择蛋白上述标记物的价值尚在研究中肌钙蛋白T（cTNT）在急性冠脉综合征的应用肌钙蛋白包括3种蛋白（C、I和T），与肌动蛋白相互作用形成肌钙蛋白－肌动蛋白复合体。这个复合体是横纹肌收缩装置的调节和核心结构的一部分，肌钙蛋白T是一个分子量33kDa大小的肌钙结构蛋白，它是与肌动蛋白结合为复合体。肌钙蛋白有三种异构体，在胎儿发育过程中，肌钙蛋白T在心肌和骨骼肌组织共同表达；在成人，心脏异构体仅在心肌中表达，骨骼肌异构体仅在骨骼肌中表达。心肌细胞中大部分肌钙蛋白T结合在肌钙蛋白－肌动蛋白复合体中，约有6％存在于小胞浆池中。cTNT对急性冠脉综合征的诊断价值cTNT在急性冠脉综合征危险分层中的意义cTNT对急性冠脉综合征治疗的指导价值其他对急性冠脉综合征的诊断价值缺血症状发生后4－6小时可测出血中心脏TNT浓度高出参考范围，可能反映胞浆池肌钙蛋白T的早期释放，并在10天到2周之内维持较高水平，这是由于结合于肌钙蛋白－肌动蛋白复合体中肌钙蛋白T缓慢持续释放的结果。对急性冠脉综合征的诊断价值一般认为，正常成人（健康志愿者）血清cTNT浓度为0.18±0.1ng/ml，大于或等于0.5ng/ml即存在心肌细胞的损伤，但也有认为血清心肌cTNT大于或等于0.2ng/ml为异常，血清cTNT浓度不受年龄、性别、心肌损伤部位及溶栓药物种类的影响。对急性冠脉综合征的诊断价值在多数AMI患者中，cTNT最早于AMI后3小时即明显升高并呈时间依赖性改变，其升高幅度明显高于CK-MB及CK，在血中持续2周或更长时间，并出现早期最大峰值双峰曲线，后期最大峰值双峰曲线及单峰曲线3种类型。症状发作后6小时，肌钙蛋白水平可以不升高。如果6小时内肌钙蛋白测定结果阴性，应当在症状发作后8-12小时再次测定。在急性冠脉综合征危险分层中的意义在ACS开通闭塞动脉全球运用战略（GUSTO-Ⅱa）TNT亚组研究中，测定单一TNT能够对表现为急性冠脉缺血的病人进行危险度分层，而且它对这类病人近期病死率具有预测价值。ST段抬高病人cTNT≥0.1ng/ml者病死率为13％，而那些入院时cTNT正常的ST段抬高病人病死率为4.7％。在急性冠脉综合征危险分层中的意义在GUSTO-ⅢTNT亚组研究中，证实入院时血TNT定性结果可用于对病死率和非致死性梗死后并发症危险度分层。CTNT阳性病人比cTNT阴性病人30天病死率显著升高（15.7％vs6.2％，p=0.001）,TNT结果具有独立的预后意义，这样在这一人群中应用例如cTNT这样的心肌标记物可以提高病人分类质量和改善治疗策略包括出院时间。在急性冠脉综合征危险分层中的意义在FRISC试验中，976例不稳定性心绞痛病人被随机给予低分子肝素与安慰剂。接诊后12小时内测定cTNT并随诊5个月，观察心脏性死亡或心肌梗死。危险事件随cTNT水平升高而升高（0.06ng/ml为4.3％；0.06-0.18ng/ml为10.5％；0.18ng/ml为16.1％），多因素分析显示cTNT和年龄、高血压、抗心绞痛药物数量及心电图变化等临床变量是心脏性死亡或心肌梗死的独立预示因子。在急性冠脉综合征危险分层中的意义TIMI－3临床试验，随机回顾分析1404例非Q波心肌梗死或不稳定性心绞痛病人的结果表明，TNT是一个42天病死率的预示因子，cTNT阳性病人病死率为3.7％，而阴性者为1.0％，死亡危险性随cTNT浓度增加而增加；多因素分析显示，ST段压低（p0.001）、年龄65岁（p0.076）及cTNT入院时状态（p=0.03）是42天病死率的独立预示因子。在急性冠脉综合征危险分层中的意义有研究对383例病人连续进行分析，血管造影发现显著病变（75％狭窄）率在cTNT阳性（≥0.1ng/ml）组病人为89％。相比之下，cTNT组为49％（p=0.002）；cTNT阳性病人的多支血管病变率也显著较高（67％vs29%,p=0.003）。在急性冠脉综合征危险分层中的意义国内研究表明在cTNT升高的不稳定心绞痛（UA）病人ＡＭＩ、非致死性心肌梗死及心脏性死亡的发生率分别为22.7%和29.5%,较国外文献偏高,可能与极早期血运重建治疗比国外少有关。与cTNT正常组比较,cTNT升高组ＡＭＩ、非致死性心肌梗死及心脏性死亡的发生率显著增高(Ｐ0.01)。在急性冠脉综合征危险分层中的意义病理研究表明,死于ＵＡ的患者在尸检时常可发现微小的灶状心肌坏死,这主要是由动脉粥样硬化斑块破裂,血小板激活,血栓形成和反复微栓塞所致,cTNT升高提示此组患者存在局灶性心肌坏死。理论上讲,如此轻微的心肌损伤不会直接影响ＵＡ患者的预后。临床研究也证实ＵＡ的主要危险在于出现ＡＭＩ或猝死。因此cTNT升高实际上是反映了斑块不稳定,易于破裂和形成闭塞性血栓,这是cTNT升高可以预测ＵＡ患者预后的最重要的原因。发生广泛心肌坏死是导致ＵＡ患者死亡的决定因素。在急性冠脉综合征危险分层中的意义有研究显示,ＵＡ患者ＡＭＩ多发生于入院1周内,提示早期鉴别高危患者的重要性,对ｃＴｎＴ升高的高危险ＵＡ应及早进行血运重建治疗,以预防ＡＭＩ和心脏性死亡;而ｃＴｎＴ正常且临床相对危险较低的患者因其病情通常较稳定,可先采取非介入性治疗方法。对急性冠脉综合征治疗的指导价值在cTNT阳性病人，接受低分子肝素病人与接受安慰剂病人相比5-7天病死率和心肌梗死率显著降低（6.0％vs2.4％），这样把TNT阳性而用低分子肝素治疗的病人危险性降到与cTNT阴性接受标准治疗的病人一样的水平（2.4％），而且这种治疗的益处在长期随诊中得以维持。相比之下，在cTNT阴性初始危险性较低的病人，低分子肝素治疗5－7天后，病死率或心肌梗死率的降低无统计学意义，长期随诊也无差异。对急性冠脉综合征治疗的指导价值在CAPTURE试验中，不稳定性心绞痛病人随机分配在PCI干预前、干预中和干预后12小时用阿昔单抗或安慰剂治疗12－24小时，所有阶段的心肌梗死发生率在阿昔单抗治疗病人组中均明显为低。一项TNT亚组研究结果提示所观察到的治疗益处主要局限于TNT阳性病人。在cTNT0.1ng/ml病人阿昔单抗治疗组于安慰剂组病死或心肌梗死相对危险比为0.32（95％CI0.12-0.49），但在cTNT0.1ng/ml的病人阿昔单抗与安慰剂无显著差异相对危险比为1.26（95％CI0.74-2.31）。对急性冠脉综合征治疗的指导价值治疗组肌钙蛋白阳性病人获益最大，其获益的潜在机制可能与冠脉血栓的溶解有关。在TNT阳性病人中，14.6％的病例在最初血管造影时可见到血栓，而在TNT阴性病人只有4.2％。应用阿昔单抗改善预后与血栓溶解存在高度联系，并与TNT阳性病人TIMI血流进一步改善有关。其他国内小样本研究显示：溶栓后3ｈ/2ｈｃＴｎＴ浓度比值,再通组显著高于未通组,以该比值1.48作为判定冠脉再通的界值,其对判断冠脉再通的敏感性、特异性、预测值与ＣＫＭＢ峰值时间判断再通无显著性差异。说明溶栓后3ｈ/2ｈｃＴｎＴ浓度比值1.48可作为一指标帮助临床分析是否冠状动脉再通,该比值免除了多次反复采血检测的弊端,具有迅速、简捷、省时等优点,为在3ｈ内判断冠脉再通提供证据。与以ＣＫ－ＭＢ峰值时间(14ｈ为判定再通的标准)对溶栓后判定冠脉再通的敏感性(88.9%)、特异性(85.6%)、预测值(91.4%)差异无显著性(Ｐ0.05)。