心肌肌钙蛋白I在非心脏手术及非心脏病中心肌损伤的监测及临床意义

期刊文献心肌肌钙蛋白I在非心脏手术及非心脏病中心肌损伤的监测及临床意义广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科（广西南宁，530021）朱蔚琳何并文※黄冰温文钊（※责任作者，email:[e-mail]，电话：[phone]）心肌肌钙蛋白I（cTnI）具有高度的心肌特异性，作为心肌细胞损伤的特异性标志物在缺血性心肌损伤中得到了广泛应用。近年来，国内外都非常重视cTnI的检测，国外已将其定为诊断心梗（MI）的金标准[1,2]，中华医学会检验分会已于2002年明确提出，cTnI取代心肌酶肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同功酶（CKMB）而成为检出心肌损伤的金标准[3]。近年来，越来越多的研究表明：cTnI不仅用于MI等缺血性心脏病的诊断[4-7]，还用于检测其他心脏事件时的心肌损伤，如非心脏手术、创伤、脓毒血症、肿瘤病人等。本文简要介绍这方面的研究进展，以进一步加深对cTnI的认识并试图拓展cTnI的应用领域。一、cTnI的生物学特性肌钙蛋白（Tn）为心肌收缩的结构蛋白，肌钙-原肌球蛋白复合物的一部分[8]。肌钙蛋白复合体有三种亚单位组成，分别为TnI、TnT和TnC。TnI是肌原纤维ATP酶的抑制性亚单位，TnT是与原肌球蛋白结合的亚单位，TnC是钙离子结合的亚单位，分别以其各自的功能调节肌细胞的收缩。TnI是肌肉舒缩的分子开关，当胞浆内钙离子浓度较低时，TnI的抑制区域（C末端12个氨基酸；cTnI137-148）与肌动-原肌球蛋白紧密结合，横桥三磷酸腺苷酶（ATPase）失活，细肌丝被关闭，肌肉处于舒张状态。当钙离子浓度升高到一定程度时，TnC与钙离子结合，导致其构型发生改变，并将此效应传递到肌钙蛋白，TnI的构型随之发生改变，与肌动-原肌球蛋白脱离，抑制作用被解除，横桥ATPase被激活，细肌丝发生滑动，肌肉表现出收缩性[5]。TnI为单一多肽链，分子量随各亚型不同而异。TnI有三种亚型，快骨骼肌肌钙蛋白（fsTnI）,慢骨骼肌肌钙蛋白（ssTnI）及心肌肌钙蛋白（cTnI）。CTnI、sTnI的主要不同在于其N末端多了30-32个氨基酸，其中存在PKA的磷酸化位点，磷酸化后可使TnC与钙离子的亲和力降低。哺乳动物心脏发育的过程中，可表达两种TnI。胚胎时期同时表达的ssTnI，至出生时cTnI约占总TnI的一半。出生后ssTnI的表达迅速下降，在整个成年期，可认为只表达cTnI;目前研究认为，这种基因转换发生在所有哺乳动物，包括人类[5]。Huang等[8]成功制作了cTnI缺失的小鼠模型，在正常心脏发育阶段，不能永久保留ssTnI的基因表达，由于cTnI基因关闭，小鼠出生后不-1-久死亡。因此，cTnI具有高度的心肌特异性[5,9,10]，为其作为心肌细胞损伤的特异性标志物奠定了生物学基础。图1细肌动蛋白肌丝(Thinactinfilaments，ReprintedfromBraunwaldE.,HeartDisease5thEdition.)二、cTnI的存在形式cTnI以两种形式存在于心肌细胞内，小部分（约3%）游离于胞浆中，为可溶性；大部分以结构蛋白的形式固定于肌原纤维上，为不溶性[10]。在心肌细胞膜完整的状态下，cTnI不能透过细胞膜进入血循环，血液中cTnI的含量很低，当一些病变引起心肌细胞损伤时，cTnI迅速弥散入血，致使血液中的cTnI的含量迅速升高，外周血中90%以上的cTnI仍然以cTnI-cTnC复合物的形式存在，游离的较少[12]。-2-图2cTn的分子量及存在形式三、cTnI的释放、降解和清除TnI在血中出现的速率取决于分子量、电荷、细胞内或细胞外化合物的结合。cTnI在心肌损伤后分两个阶段释放：损伤后24-36h，肌钙蛋白从细胞池释放引起血清cTnI浓度升高；损伤后2-4天，结构蛋白释放，引起第二次血清浓度峰值；严重心肌损伤后，心肌纤维结合复合物继续崩解，使血清cTnI浓度持续升高[13]。有研究表明：轻度缺血仅15min就能检测到cTnI，因时间太短而没有导致细胞死亡[14]。发生急性心梗（AMI）后，cTnI的释放以二元复合物cTnI-TnC为主，也有少量的三元复合物cTnT-cTnI-TnC[12]；50%的病人血清cTnI在3-4h升高，峰值10-24h[15]。由于肌纤维逐步降解，肌钙蛋白复合物的不断释放，cTnI能持续升高一周左右[16]。而非心脏病原因引起的心肌损伤cTnI的释放与MI相比峰值小，持续时间短[17]，表明心肌损伤轻，但血清cTnI的升高与出院后的心血管并发症及死亡率有关[18,19]。cTnI主要通过肝、肾、网状内皮系统进行降解。在慢性损伤的心肌中，肌钙蛋白的合成和降解失衡，导致细胞的收缩功能不断下降，Murphy等[20]将肌钙蛋白I编码1-193氨基酸序列的基因片段微注射到小鼠的受精卵中，制备出cTnI1-193的转基因小鼠，发现起心脏扩大，心肌收缩力下降，出现类似心力衰竭的改变，降解片段可能以类似“毒性肽”的身份出现，其发挥作用的分子结构还不清楚。对cTnI的清除机理目前还不太清楚。有报道，在无Q波MI病人血清中cTnI半衰期（6.8±5.6h）较有Q波MI（20.4±10.7h）显著缩短（P0.01），说明了不同梗塞范围肌钙蛋白的释放可能不同[21]。-3-图3急性心脏病病人TnI和TnT的释放动力学（From:HartmannF.,KampmannM.,FreyM.,Muller-Bardoff,KatusA.H.:Biochemicalmarkersinthediagnosisofcoronaryarterydisease.EuropeanHeartJournal1998,19:SupplementNN1-N7）四、cTnI与非心脏手术围术期围术期与心肌损伤有关的死亡率约为36%-70%[22]，但对它的诊断仍然是个难题，主要原因有：（1）术后由于麻醉药残余、镇痛药的应用、伤口疼痛的干扰，使MI、心肌缺血经常是无症状的[23]；（2）手术引起骨骼肌损伤，血清CK-MB升高[24]，因此，常规生化指标CK-MB用于诊断心肌损伤不够准确[25]。近年研究表明，cTnI对确定或排除心肌损伤具有重大应用价值。美国临床生化科学院（NACB）建议，cTnI用于判断非心脏手术患者是否有围-4-术期AMI时，可采用与MI相同的判断标准[26]。Kim等[18]报道大血管手术后cTnI阳性（cTnI1.5ng/ml）率为12%，而Godet等[27]报道为8.2%（检测方法及临界值相同，可能为所选择的病人群体不同）。急诊手术较择期手术更易引起cTnI的升高[22]。cTnI峰值多发生在术后72h内，其中24h内为46%，48h-72h内为36%[28]，持续升高时间不甚清楚。目前，对临界值的确定还没有统一标准，Godet等[28]通过研究329例腹部大动脉修补术病人，当临界值为0.54ng/ml时，其灵敏度和特异度分别为75%和89%。许多研究认为，非心脏手术后血清cTnI升高对于术后的心脏危险事件有较好的预测价值[18,22,29,30]。Adams等[29]对96例血管手术和12例脊柱手术病人在术后检测cTnI，8例血清cTnI升高的病人发生了AMI，另100例血清cTnI正常者未发生AMI，但有19例CK-MB升高，表明cTnI在诊断围手术期AMI时敏感性高，特异性强。229例行大动脉和腹股沟下血管手术，分别于术后立即、术后1、2、3天检测血清cTnI，4次测量中一次1.5ng/ml规定为cTnI升高。结果，28例升高（12%），其术后6个月死亡的危险性增加了6倍（OR，5.9；95%CI，1.6-22.4），发生MI的危险性增加了27倍（OR，27.1；95%CI，5.2-142.7）；而且，在cTnI浓度与死亡率之间有剂量依赖关系，cTnI3.0ng/ml与cTnI3.5ng/ml的病人相比，死亡危险性明显增加（OR，4.9；95%CI，1.3-19.0）[18]。Landesberg等[19]在447例大血管手术病人的研究中有相似结论，随着术后3天血清cTnI水平的增加，术后1-5年的死亡危险系数（OR）稳步增加。Miodrag等[31]研究了173例有冠脉综合症病史或有高危险因素病人，认为术后1-2天的cTnI升高，对于该类病人非心脏术后1年内的死亡率具有独立的预测价值。而Higham等[31]研究认为cTnI升高可以预测大血管手术后3个月内的心血管事件，对于预测1年内的心血管事件的发生需联合CK或CK-MB。也有报道只能预测短期内的心脏并发症，与延长ICU停留时间有关[33]，对于1年内的心脏并发症预测价值不大[28]。这些研究说明，cTnI不仅可以准确判断围术期MI，还可以预测术后危险因素，作为血管外科病人短期死亡率的一个早期的预测指标[28]，对于及早采取对策、降低危险事件的发生等均有重要意义。目前，cTnI对非心脏手术心肌损伤的研究主要集中在大血管手术病人[22,34]。也有报道，肌钙蛋白在整形手术、腹部手术后检测围术期MI[31,35,36]同样具有灵敏性和特异性，对他们围术期心肌损伤的识别、治疗以及减少术后心血管事件的发生等均具有重要意义。需要转变的是，不仅要识别、预防围术期MI，还要识别、预防围术期各种原因导致的心肌损伤[19]，以减少术后心脏并发症的发生，而cTnI在该领域显示了很好的应用前景。五、cTnI与脓毒血症和脓毒性休克已有研究证实，脓毒血症和脓毒性休克能引起血清cTnI的升高[37-40]。张萍等[41]检测了感染性休克犬血清cTnI水平，结果发现感染性休克1小时-5-后cTnI升高达50%，与Arlati等[39]报道一致。临床研究报道，在脓毒血症、脓毒性休克病人中血清cTnI升高约为31%-80%[37-40,42,43]。Ammann等[37]评估了40%伴有休克的脓毒血症病人，85%（17/20）有cTnI的升高，变化范围为0.17-15.4ng/ml，中位数（median）0.57ng/ml。Arlati等[39]研究发现，伴有严重的脓毒血症、脓毒性休克或低血容量性休克的病人，cTnI升高达74%，其中12例低血容量休克病人cTnI全部升高；脓毒血症及脓毒性休克病人cTnI升高也达58%。而且cTnI水平与低血压程度[40]和APACHEⅡ评分有关[41]。脓毒血症和脓毒性休克病人血清cTnI升高的原因还不太清楚。所报道的都是小样本，而且包括不同病人群体，其中一些病人有CAD，或者有劳累诱发的MI，这些都可能是cTnI升高的原因；VerElst等[39]研究发现，cTnI升高的病人多为老年人，而且大多有高血压及陈旧性MI，因此，潜在的心血管疾病可能在一定程度上促使cTnI的升高。然而，这些结果在另一项研究中没有被观察到[40]，而且Ammann等[37]能够排除10/17例cTnI阳性病人为CAD。说明除了AMI，脓毒血症中cTnI的释放可能还存在其他一些机制：（1）局部和血液循环中炎性介质如细胞因子等诱发了心脏细胞毒性过程[38,42,43]；（2）细菌内毒素等引起心肌损伤[39,42,45]；（3）脓毒血症中伴有微循环功能障碍能导致心肌细胞的缺血和再灌注损伤[46]。研究表明，cTnI升高的脓毒血症病人存活后仍具有正常的左室功能，说明心肌损伤是可逆的[43,47]。Wu等[17]认为，在脓毒血症、缺氧时，游离肌钙蛋白降解、各种细胞因子释放，导致细胞膜通透性增加，降解的肌钙蛋白渗漏，但没有心肌坏死、结合肌钙蛋白复合物的释放，因此与MI相比峰值小，存留时间短。Guest等[43]报道cTnI浓度中位数（median）为0.5ng/ml，与Ammann等[37]描述相似，休克后cTnI升高较快，2-3天达峰值，然后迅速下降。Thiru[45]等在101例儿童脑膜炎球菌脓毒性休克病人研究中发现，62%的病人在入院后48h内cTnI升高，峰值在12-36h之间，48h后升高的