小谈药物新剂型

小谈药物新剂型——植入缓控释制剂技术，应用及产业化研究发展植入缓控释制剂是经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂，是一种大有前途，值得产业化生产新剂型。这个剂型的特点在于可以消除因间歇给药和药量不均匀而产生的峰谷效应，并在特定的作用部位以恒定的速率持续释药且维持治疗浓度，使得较小的治疗剂量即可达到疗效；可以避免口服用药造成的胃肠道因素影响和肝脏的首过效应，获得较一致的生物利用度；植入型控释制剂的释药速率通常为限速过程，因而能得到较平稳的血药浓度。同时，由于植入型给药制剂通过植入皮下或脏体内释放药物起到治疗作用，因此不存在表皮吸收障碍，能很快到达体循环；药物准确作用于靶位，可避免对体内其他组织的副作用。并且，还可以避免一些药物的迅速代谢，延长其体内的半衰期。特别适用于难以用其他途径给药的药物。植入型制剂通常作用时间较长，这样一来，也就避免了频繁注射给药。比起其他缓控释制剂，还有在使用过程中若发现有严重过敏反应或副作用可随时中止治疗的优点。综上，植入剂在避孕、抗癌、抗菌、抗风湿痛和降血糖方面有着非常可人的开发前景。植入缓控释制剂最开始在1937年，就是以避孕为治疗目的而出现的。一直到1975年美国人口理事会国际避孕药研究委员会（ICCR）研制出了第一个用于避孕的皮下植入剂，由芬兰的Leiras药厂生产的Norplant。KristinaGemzell-Danielsson等就年龄的影响，平价和身体质量指数的疗效，安全性及配置，通过调查相关的用户满意度和分析一个III期临床试验的亚组数据，进行了两低剂量左炔诺孕酮宫内避孕系统的研究。最后得出不论年龄或奇偶校验的安全性和耐受性，LNG-IUS8和LNG-IUS13都非常的有效[1]。常言道，药用辅料，制备工艺和仪器设备乃药物制剂发展的三大支柱。植入缓控释机制的产业化发展离不开药用辅料的发展，其中应用广泛的生物可降解材料的研发和注册，作为一条支线一直默默推动着注入缓控释制剂的产业化发展。属于生物可降解材料的动物源性医疗器械如羊肠线、胶原蛋白、胶原海绵、人体生物敷料等，从1992年起FDA就开始对用于医疗产品的牛提取物做出了相应的指导建议，于1998年颁布了“FDA评审和行业指南：含动物源性材料的医疗器械”。欧盟也在2000年发布了欧洲系列标准EN12442“医疗器械生产用动物组织及其衍生物”，不断随着时代细化优化标准，2003年欧盟在93/94/EEC的基础上，又推出了2003/32/EC指令“医疗器械制造用动物组织及其衍生物中疯牛病传染性因子的风险考虑”。后来，世界标准化组织（ISO）在2004年将EN12442系列标准采用为国际标准，同时增加了第四部“TSE因子去除和灭活原则及其验证试验”。我国，紧接着在2009年，将前三部转化为医疗器械行业标准，目前第四部也正在转化的过程中[2]。这些相关法规政策的制定，颁布和推行，也良好地推动了植入剂的产业化步伐。在整形外科方面，植入剂早早就受到医生和患者的拥护。随着生活质量的提高，人们不仅追求生活得健康，更追求生活得美丽。植入剂在医疗美容方面的应用自1981年就开始了，胶原蛋白植入填埋剂等相应产品也早已投入产业化生产，用于深皱纹，伤疤，嘴唇增厚等，到现在已有很多在FDA获批的产品，常用的有CA公司的Zdeyrm，NJ公司的Alloderm，NJ公司的Cosmoderm等[3]。在传统中医治疗领域，早有经络穴位埋植方法，此方法是指在中医经络理论的指导下，将羊肠线、药物等埋植材料埋植于体表的特定穴位，通过经络、穴位作用于相关脏腑，调节脏腑的生理功能，改变其病理状态，属针灸学分支。随着可植入生物降解材料的发展，埋植疗法的埋植物和治疗模式的更迭，经络穴位埋植法有望更趋于安全、稳定、可靠，走到更多患者的身边。现有的投入使用的植入生物可降解材料除羊肠线外，还有异体组织，例如常用于治疗哮喘的兔脑垂体；聚乳酸及其共聚物；聚对二氧杂环己酮（PDS）；胶原蛋白等[4]。植入缓控释制剂常使用的制备工艺主要有直接灌装法，压膜成型法和熔融成型法。然而，近年来才从国外引进的热熔挤出技术（HME），和传统制剂技术相比，有着不适用溶剂，工序少，可连续操作，提高药品生物利用度等优势[5]。将HME技术应用到中药领域，可以改善甚至一步步解决大量具有显著活性的中药有效成分，如灯盏花素、紫杉醇、黄连素。青蒿素、葛根素和水飞蓟素等溶解性小，味道差等问题，提高中药制剂的可控性和顺应性，故在中药制剂的临床应用上的大力推行是刻不容缓的，此举有望推动中药制剂走向国际市场。近年来，植入缓控释制剂在眼科疾病的防治中也有令人满意的疗效。其工作原理是在眼内保持有效的药物浓度，克服全身毒性大、玻璃体内半衰期短的缺点，在糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、缺血性视神经病变、增殖性视网膜玻璃体病变等的治疗上，有着不可替代的崇高地位。采用生物可降解材料乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）研制的川穹嗪眼部植入剂便是一个活生生的例子。它应用前文提到的热熔挤出技术制备，按照科学严密的实验方案，做体内体外以及药动学实验，用高效液相色谱法分析实验数据，最后得出其对眼球后段疾病的治疗有一定临床意义的正面结论[6]。一方面证实HME技术在中药领域难以估量的巨大潜力，另一方面肯定了植入剂在眼科疾病治疗方面难以忽略的优势。在抗癌方面，氟尿嘧啶是一个十分成熟的抗癌产品，将其制为植入剂剂型有降低药物在全身的使用剂量，减小毒副作用，在肿瘤组织周围以合适的治疗剂量长时间作用的优点。氟尿嘧啶植入剂于2003年在芜湖众人药业有限责任公司实现产业化，商品名为中人氟安。在产业化过程中，他们着重对原辅料混合时间，上冲压力和下冲压力，原料药粒度，混合转速和干燥温度等反复实验得到最优的工艺流程[7]。这个中人氟安的成功案例，在实现植入缓控释制剂产业化的道路上留下了浓墨重彩的一笔，该企业的成功，不仅是她单个团体的成功，也标示着中国企业不可估量的研发生产力量。参考文献：[1]KristinaGemzell-Danielsson,DanApter,etal.TheEffectofAge,ParityandBodyMassIndexontheEfficacy,Safety,PlacementandUserSatisfactionAssociatedWithTwoLow-DoseLevonorgestrelIntrauterineContraceptiveSystems:SubgroupAnalysesofDataFromaPhaseIIITrial[J].PlosOne,2015:1-14.[2]章娜，徐丽明，等.浅谈动物源性医疗器械的产业发展和监管现状[J].中国药事，2013,27（8）：779-786.[3]柯林楠，王晨，等.注射型胶原蛋白填充剂在整形外科中的应用现状[J].中国医疗器械信息，2012,02:18-24.[4]谢伟杰，张永萍，等.穴位埋植材料的研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2015,15（23）：45-47.[5]王艳宏，姜霁洺，等.热熔挤出技术在药物制剂领域的应用进展[J].中国实验方剂学杂志.2013,19（23）：327-334.[6]魏俊花，李佩，等.川穹嗪眼部植入剂的制备及体内外释药相关性研究[J].中国中药杂志.2013,38（8）：1160-1164.[7]徐刚，胡朝奇.正交试验设计优化氟尿嘧啶植入剂制剂工艺研究[J].中国医药导报,2015,12(19):19-22.