尿崩症的诊治进展.

尿崩症的诊治进展中山大学附二院内分泌科定义和分类下丘脑-神经垂体分泌AVP不足:中枢性肾脏对AVP反应缺陷:肾性―临床综合征●主要表现:多尿、烦渴、多饮、低比重尿、低渗透压尿AVP的结构和合成精氨酸血管加压素,9肽,分子量1084AVP-NPII:信号肽、AVP序列、神经垂体素转运蛋白II序列、残基多肽(39a)AVP的结构和合成下丘脑视上核,室旁核↓AVP-NPII分泌颗粒↓纤维束通路↓垂体后叶贮存↓血浆容量,血渗透压感受器释放入血AVP受体G蛋白偶联受体,加压素/催产素受体家族成员V1aR:血管和肝脏参与调节器节血管活性和肝糖原代谢V1bR:垂体ACTH细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层V2R:肾小管—调节体内水代谢基因突变—致肾性尿崩症AVP的作用调节体内水代谢，维持水平衡促进平滑肌收缩：周围及内脏小动脉失血和失水时催产、排乳作用（微弱）直接促进ACTH释放其它：增加记忆功能、促进肝糖原分解AVP的作用调节体内水代谢,维持水平衡AVP→远曲小管和集合管→AVPR结合→激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化→水孔蛋白2表达→水份重吸收AVP分泌的调节血浆渗透压感受器（主要）血钠浓度？血浆渗透压280mOsm,Avp停止分泌295mOsm,AVP分泌达最大值容量感受器（血容量剧烈变化时）化学感受器（颈动脉体）Po2↓,Pco2↑→促进AVP释放中枢性尿崩症的病因和发病机理血浆渗透压感受器敏感性受损下丘脑视上核、室旁核合成AVP-NPⅡ↓或异常轴突通路或垂体后叶受损•原发性：占1/2～1/3：神经元数目减少，AVP合成酶缺陷,抗分泌AVP细胞抗体•继发性：外伤(10%)、鞍区肿瘤、感染、浸润性疾病、自身免疫性疾病•遗传性：可能为渗透压感受器缺陷20号染色体上编码AVP-NPⅡ基因突变Wolfram综合征垂体手术后:半数出现尿崩,多一过性,3-7天恢复肾性尿崩症的病因和发病机理肾脏对AVP反应的各环节损害AVP受体缺陷(基因突变)酶或细胞膜钠泵的抑制腺苷环化酶活性降低靶细胞数目减少钙在肾沉积•遗传性：X连锁隐性遗传:编码肾AVP受体基因突变(90%)常染色体隐性遗传:编码水孔蛋白2基因突变(10%)•继发性：肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质紊乱妊娠期尿崩症妊娠中期开始,分娩后终止可能原因肾小管对AVP敏感性下降肾脏产生PG增加,拮抗AVP胎盘产生AVP酶,AVP代谢廓清增加未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症临床表现多尿：2.5～20L/24h烦渴，多饮：饮水量5～20L/24h部份病人失水征，高钠血症部份病人水中毒原发病的临床表现20y前发病多伴生长发育迟缓,不同程度垂体前叶功能↓辅助检查尿比重：多〈1.005，部份达1.010血渗透压正常或增高尿渗透压降低:〈300mOsm/kgH2O高渗盐水试验:3%盐水0.1ml/kg/min滴注辅助检查禁水加压素试验原理:正常人:禁水→血容量↓→AVP分泌↑→尿量减少,尿渗透压↑,血渗透压无改变中枢性尿崩:禁水→血容量↓→AVP分泌不足→尿量不明显减少,尿渗透压不↑,血渗透压可升高→对加压素有反应辅助检查禁水加压素试验肾性尿崩症:禁水→血容量↓→对AVP反应不足→尿量不明显减少,尿渗透压不↑,血渗透压可升高→对加压素无反应辅助检查禁水加压素试验方法:①先测3天尿量以估计禁水时间②禁水前测:体重,血压,尿比重,血尿渗透压③每1～2h检测体重,血压,尿比重,尿渗透压1次,最长维持18h④至:血压明显↓,或体重↓〉3%,或有明显精神症状,或至“平台期”⑤检测所有指标后,加压素5U皮下注射,1h后再测所有指标辅助检查禁水加压素试验注意事项:①与病人充分沟通,取得病人配合②试验过程密切观察病人③不禁食④检测尿比重时,注意进行室温校正⑤明显高血压或有心脏病慎用加压素怀孕或未排嗜铬瘤者禁用辅助检查禁水加压素试验结果分析:①正常人:禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高,血渗透压不变,可耐受18h,注射加压素后尿渗透压不变长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应②完全性中枢性尿崩症:血渗透压〉300mOsm/kgH2o尿渗透压〈血渗透压注射加压素后尿渗透压↑〉50%辅助检查禁水加压素试验结果分析:③部份性中枢性尿崩症:血渗透压〈300mOsm/kgH2o尿渗透压/血渗透压〉1,〈1.5注射加压素后尿渗透压↑9～50%④肾性尿崩症:禁水反应与中枢性相同注射加压素后尿渗透压↑〈9%辅助检查DDAVP治疗试验2～4ug,皮下注射,12h一次,共2d无烦渴和多尿,且无水中毒→9:1可能为中枢性无多尿仍烦渴,且水中毒→20:1可能精神性烦渴无反应→肾性尿崩症辅助检查血AVP检测影像学检查蝶鞍X光检查垂体CT或MRI(诊断价值更高)垂体后叶高信号消失:中枢性尿崩特征改变其它检查:电解质、肾功能、激素眼底检查鉴别诊断高渗性多尿:糖尿病、尿素增高(高蛋白、高能营养时)、肾上腺皮质功能减退低渗性多尿:肾功能不全、高钙血症、失钾性肾病、肾性尿崩症、精神性烦渴诊断思路多尿↓尿比重高渗性多尿低渗性多尿↓↓糖尿病等测尿量、禁水加压素试验↓正常、中枢性、肾性↓影像学检查(病因鉴别)治疗中枢性尿崩症病因治疗替代治疗①垂体后叶素水剂:皮下，5-10U/次，bid或tid，适用于暂时性②长效尿崩停(鞣酸加压素油剂):5U/ml从每次0.1ml起，深部肌注，约维持1周过量、感染治疗③1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)人工合成加压素类似物N端半胱氨酸脱氨基→抗氨基肽酶分解→半衰期↑3倍第8位右旋精氨酸代替左旋精氨酸,加压作用↓↓抗利尿作用↑，几乎无加压作用治疗目前治疗中枢性尿崩症首选口服剂型(弥凝):0.1～0.4mg/d鼻喷雾剂:10～20Ug/bid肌注或静注:1～4Ug/bid注意:监测出入量,每天有约2h稀释尿治疗口服药物:用于部份性中枢性尿崩症氢氯噻嗪:利钠利水，血容量↓刺激AVP分泌，肾小球滤过率减少25～50mg，bid限制钠盐摄入、补钾、忌咖啡和可可类氯磺丙脲:增加远曲小管cAMP形成，促AVP释放对肾性尿崩症无效0.125～0.25g、qd～bid低血糖、白细胞减少、肝损害、水中毒治疗安妥明:刺激AVP释放，或延缓降解0.5～0.75，tid肝损害、肌炎、胃肠反应卡马西平:刺激AVP释放0.1mg，tid头痛、胃肠道反应、肝损害、白细胞减少治疗肾性尿崩症去除原因:停药，纠正电解质紊乱药物:噻嗪类消炎痛:减少肾血流量和近端小管对水和电解质的重吸收，抑制PG合成酶25～50mg，tid阿米托利:肾浓缩功能增强，减少尿量10～20mg/d，分次服治疗肾性尿崩症吲哒帕胺:类似HCT2.5～5mg，qd～bid监测血钾锂盐所致肾性尿崩症:阿米托利+HCT消炎痛+DDAVP治疗精神性烦渴:睡前少量DDAVP妊娠期尿崩:DDAVP基因疗法动物实验证明对中枢性尿崩症有效行为疗法对下丘脑受损后尿崩症并渴感受损病人部份中枢性病人:MRI有异常:垂体柄增粗、小结节等但临床尚不能明确病因儿童特发性中枢性尿崩症定期随访谢谢!