局部麻醉剂利多卡因的合成

陕西师范大学SHAANXINORMALUNIVERSITY综合实验论文题目：局部麻醉剂利多卡因的合成院系：化学化工学院专业年级：2013级化学姓名：锁晓婷学号：41307169指导老师：王超2015年11月17日1摘要合成利多卡因由于时间过长分为两个部分进行，首先通过2，6-二甲基苯胺与α-氯乙酰氯反应得到α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，是一个胺解过程，探究了生成物颜色变化，温度影响范围等因素对反应进程的影响。其次α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺反应得到最后的白色固体，通过胺解过程得到的产物需要用薄层色谱进行第二步产物的监测，最后测其熔程。关键词2，6-二甲基苯胺；胺解；α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺；二乙胺；合成；薄层色谱引言局部麻醉药物具有阻滞神经冲动传导的作用,能够暂时阻断局部的痛觉传导,使之达到无痛状态,以利于手术和治疗[1,2]利多卡因(Lidocaine)是一种酰胺类局部麻醉剂。盐酸利多卡因麻醉强度大、起效快、弥散力强。碱化利多卡因在临床上初步应用亦取得了较好效果[3]。利多卡因也是一种有效的局部麻醉和抗心律失常药物，长期以来国内外均采用2,6-二甲基苯胺与氯乙酸氯作用，再与二乙胺缩合的方法制得[4]。利多卡因的合成是一个包含了回流、抽滤、洗涤、蒸馏、薄层色谱等多种基本实验操作技能，充分锻炼培养学生综合素质的多步合成实验[5]。局部麻醉剂有可卡因和利多卡因，本实验要通过胺解后与二乙胺反应制的利多卡因。实验部分1实验原理1.1利多卡因的制备最早的局部麻醉剂是从古柯叶中提取的可卡因，但存在毒性大，并且使人成瘾，它的水溶液不稳定，水解就会使其失效。酰胺类麻醉剂很好的避免了这一缺点，麻醉作用较持久。盐酸利多卡因就属于这类麻醉剂。利多卡因的制备如下:1.2薄层色谱法薄层色谱法是一种吸附薄层色谱分离法，它利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在移动相（溶剂）流过固定相（吸附剂）的过程中，连续的产生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，从而达到各成分的互相分离的目的。本次实验用硅胶和0.5~1%的CMC溶液配制硅胶混合液。2主要仪器与试剂合成（一）所需仪器与试剂：锥形瓶，电子天平，温度计，b型管，抽滤装置。2，6-二甲基苯胺5.0ml，α-氯乙酰氯，冰醋酸，5%醋酸钠合成（二）所需仪器与试剂：旋转蒸发仪，显微熔点仪，回流装置，三口圆底烧瓶，薄层色谱板。甲苯，二乙苯，二氯甲烷，乙醚，K2CO3浓HCL，α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，KOH，量筒，抽滤瓶3实验步骤3.1α-氯乙酰-2，6-二甲基苯的制备将5ml的2，6—二甲基苯胺在一干燥的锥形瓶中溶于20ml冰乙酸，搅拌下缓慢加入3ml氯乙酰氯，约10~15min完成。加热至45℃保温20min，加入100ml5%乙酸钠溶液。冰浴冷却到10℃以下，有白色固体产生，抽滤，水洗涤至滤液为中性（取液滴试PH），抽滤至干。105℃以下干燥一小时。称重，计算产率，并用B形管测定熔点，第一次粗测，第2、3次精测。3.2利多卡因的合成①将4.55gα—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺（留少许层色谱用）用50ml甲苯溶于一干燥的圆底烧瓶中，加入10ml二乙胺，回流约2小时。②反应进行半小时后，做反应物混合物和α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺的薄层色谱，监控反应的进度。每隔半小时重复上述薄层色谱实验，直到α—氯乙酰—2，6—二甲基苯胺斑点消失，说明反应完全，停止回流。3.2利多卡因的纯化停止回流反应混合物冷却至室温后，冰水浴冷却至5℃，抽滤，滤液用配好的3mol/L盐酸萃取，每次20ml盐酸，萃取三次。将酸液冷却至10℃，搅拌下缓慢地加入6mol/LKOH溶液使溶液PH值为8~8.5.冰浴冷却至室温，用乙醚（10ml×3）萃取后，水洗。取上层有机层于一干燥的锥形瓶中用无水碳酸钾干燥，再用旋转蒸发仪蒸干乙醚，称重，测熔点。3.3结构确证熔点测定以及1HNMR分析：取少量晶体与两片载玻片之间，于显微熔点仪下缓慢升温，观察融化状态，记录熔程。取适量晶体做1HNMR扫描，确证产物结构。4结果讨论4.1α-氯乙酰-2，6-二甲基苯的制备过程中，重要的一点是的试剂瓶需要干燥。整个环境需要无水的影响。其次滴加氯乙酰氯的速度要慢，大约10~15min加完，2，6-二甲基苯胺中加入氯乙酰氯后淡黄色加深，最后颜色消失接近淡粉色。确定pH值时应该用滴液进行测。干燥1小时一定要控制温度在105度以下，否则产品会升华。4.2利多卡因合成在铺薄层色谱板时，一定要铺的均匀，等距离取点，并且活化好，广口瓶加二氯甲烷时应低于样品线。4.3利多卡因纯化分液时一定要清楚要哪层产品，加入盐酸分液时，盐酸中不能留有甲苯，初期布氏漏斗抽滤时，布氏漏斗需提前干燥，用甲苯润湿。加KOH调PH时，有大量白色沉淀不消失为止，Ph约为8~8.5。用K2CO3干燥后过滤时漏斗口需加入棉花。最后放烘箱温度控制在68度左右。5数据处理M1理论=（197.66×1.50×3）/112.95=7.9gM1实际=5.05产率=5.05/7.9×100%=64%M2理论=234×4.55/197.66=5.39gM2实际=72.31-69.01=3.30g产率=3.30/5.39×100%=61.2%薄层色板Rf=1.3/5.4=0.24熔程148.5℃-150℃148℃-149℃148℃-149℃5参考文献[1]冀高林.盐酸罗哌卡因在蛛网膜下腔阻滞中的临床应用.中国药物与临床,2007,7(2):108.[2]武天龙.妇科手术麻醉探讨.山西医药杂志,2008,37(1):34-35.[3]郑连文，中国现代药物应用2010.4(17);105-106[4]屠世忠,周克亮,合成利多卡因的新方法，18-19[5]杨瑞云，银小玲，梁敏，李克仙，黄丽洁，广东化工，2010,5(37):137-138