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THETUMORCELLBreastEpithelialTumorCell第一节癌细胞的主要特征HeLacancercells一、癌细胞的形态特征•核质比显著高于正常细胞，可达1:1；•出现巨核、双核或多核。染色体呈aneuploidy；•线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；•细胞骨架紊乱；•细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumorassociatedantigen）。二、生理特征•细胞周期失控•具有迁移性•接触抑制丧失•定着依赖性丧失•去分化现象•对生长因子需要量降低•代谢旺盛•线粒体功能障碍•可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。Metastasis.第二节肿瘤形成的内因•恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。原癌基因（proto－oncogene）：细胞基因组中控制细胞生长和分裂的正常基因，与病毒癌基因同源性很高，该基因一旦发生突变，可使细胞转化为异常增殖状态，引起正常细胞癌变，故在突变前称作原癌基因，突变后成为癌基因（oncogenes）。如:Src、Myc、Fos、Ras、Jun抑癌基因（suppressorgene）:是正常细胞增殖过程中的负调控因子，其产物可以抑制细胞的生长和分裂，当基因发生变异或丢失，解除了对细胞增殖的抑制作用，导致细胞周期失控而过度增殖。如:P53、Rb、JNNK•是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。•当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。•原癌基因的产物主要包括：–①生长因子，如sis；–②生长因子受体，如fms、erbB；–③信号转导组分，如src、ras、raf；–④细胞周期蛋白，如cyclinD；–⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2；–⑥转录因子，如myc、fos、jun。一、原癌基因(oncogene)原癌基因产物：1.生长因子2.生长因子受体3.信号转导组分4.细胞周期蛋白5.细胞凋亡调节蛋白6.转录因子原癌基因功能相关肿瘤sis生长因子Erwing网瘤erb-B受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌fms受体酪氨酸激酶，CSF-1受体髓性白血病rasG-蛋白肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌src非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤Abl-1非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤vav信号转导连接蛋白白血病myc转录因子Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病myb转录因子结肠癌fos转录因子骨肉瘤jun转录因子erb-A转录因子急性非淋巴细胞白血病bcl-1cyclinD1B细胞淋巴瘤原癌基因的类型•抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。•抑癌基因的突变是隐性的。•抑癌基因的产物主要包括：–①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；④rasGTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。二、抑癌基因抑癌基因功能相关肿瘤Rb转录调节因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌p53转录调节因子星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌WT负调控转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤NF-1GAP，rasGTP酶激活因子神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤DCC细胞粘附分子直肠癌p21CDK抑制因子前列腺癌p15CDK4、CDK6抑制因子成胶质细胞瘤BRCA1DNA修复因子，与RAD51作用乳腺癌、卵巢癌BRCA2DNA修复因子，与RAD51作用乳腺癌、胰腺癌PTEN磷酯酶成胶质细胞瘤抑癌基因的类型RbbindwithE2FtranscriptionfactorRBgeneDNA损伤检验点（晚G1,晚G2期）细胞周期的进程被损伤的DNA和p53阻滞Mdm2是泛素连接酶可使p53被蛋白酶体降解.而p53磷酸化后降低与Mdm2的连接P21(CDKIprotein)连接到G1/S-Cdk和S-Cdk抑制了它们的活性,因而阻滞了细胞进入S或Ｍ期p53gene•基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。•1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。•2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。•三、原癌基因的激活•3、DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。•染色体易位与脆性位点有关。•4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。Pathwaysleadingtocancer第三节肿瘤形成的外因•根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类•根据它们在致癌过程中的作用，可分为；•启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。•促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。•完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。•①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；•②多环芳香烃类，如苯并芘。•③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；•④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；•⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；•⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；•⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。•⑧元素，如铬、镍、砷。一、化学致癌物•化学致癌物的作用机理：–可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。–引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。•（一）、肿瘤病毒•①逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒；•②乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。•③人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。•④Epstein－Bars病毒（EBV）；与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。•后三类都是DNA病毒。二、生物性致癌因素补充•1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rous’ssarcomavirus,RSV，获诺贝尔奖。•1970年Temin和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。•1970sH.Varmus和J.M.Bishop发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。–c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。–v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。•目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。•黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。•黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。（二）、霉菌三、物理因素•（一）、电离辐射•辐射致癌的机制：①染色体或基因的突变；②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。•（二）、紫外线•可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。