如何开展新版GMP认证检查.

如何开展新版GMP认证检查主要内容一、持续实施GMP的重要性二、新版GMP修订的背景与过程三、新版GMP主要变化和特点四、新版GMP的核心内容五、新版GMP逐条解读六、如何开展新版GMP认证检查一、持续实施GMP的重要性•GMP建立的背景•GMP的基本概念•实施GMP的目的•GMP对药品生产企业的重要性GMP建立背景——“反应停”事件•1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是上世纪波及世界的最大的药物灾难事件。•“反应停”事件促使了GMP的诞生。1963年，美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》，从此，GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新和发展。GMP的基本概念•全称：《药品生产质量管理规范》GMP——GoodManufacturingPractice概念：良好生产制造规范•内涵：贯穿于生产全过程，并应用科学、合理、规范化的条件和方法来保证能够生产出优良药品的一整套科学管理方法。实施GMP的目的——保证药品质量药品生产过程最易发生的质量风险是什么呢？阻止阻止阻止污染！混淆！人为差错！GMP对药品生产企业的重要性•认证——未达到GMP要求的企业，不得从事药品的生产。•再认证——不符合GMP要求的，由药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回《药品GMP证书》，不得从事药品的生产、销售。二、新版GMP修订的背景与过程•中国GMP的历史沿革•2010版GMP修订的背景•2010版GMP修订的过程中国GMP的历史沿革•1982年，中国医药工业制定了《药品生产质量管理规范》，并在医药行业推行•1988年3月17日，卫生部颁布GMP•1992年，发布修订版•1999年，新成立的国家药品管理局颁布现行版GMP（1998年修订）新版GMP修订的背景•药品监督管理的严峻形势•国内制药企业实施GMP现状•国内制药行业的生存环境•国外当代药品生产的新特点10药品监督管理的严峻形势•2006年，“齐二药”—掺假辅料鱼腥草注射剂—不良反应严重～药品标准偏低•2007年，“欣弗”——F0值＜8～无菌保障不够人免疫球蛋白（广州佰易事件）——问题原料“甲氨蝶呤”——交叉污染刺五加注射液——运输环节断档•2009年，糖脂宁胶囊——擅自改变处方工艺江苏延申——疫苗中非法添加稳定剂狂犬疫苗——地下窝点造假双黄连注射液——临床滥用国内制药企业实施GMP现状•GMP流于形式：现代化的厂房设施，原始的管理方式；各项制度形同虚设，仅为GMP认证而制定；质量管理人才流失严重，其作用也仅为通过认证。•主要表现：“三重三轻”重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。12国内制药行业的生存环境•低水平重复、新产品匮乏，更新速度过缓•利润空间日趋压缩、行业竞争日趋激烈•出口以原料药为主、制剂稀缺—待人作嫁衣质量管理体系整体落后于其他行业、落后于其他国家13国外当代药品生产的新特点•原辅料品种繁多、剂型丰富多彩•生产高度机械化、技术装备精密复杂•质量管理标准化、生产管理法制化产品质量持续稳定、生产过程严密可控142010版GMP修订的过程修订前的准备——2005年，国家局开展国内外GMP标准对比调研：–回顾我国实施GMP的情况–阐述先进国家和WHO现行cGMP现状与特点–对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出建议GMP修订的过程•2009年5月调研吉林、陕西、四川和江苏无菌制剂、生物制品、中药制剂•2009年7月部分省的企业讨论•2009年9月颁布征求意见稿•2009年11月讨论修订•2009年12月颁布征求意见稿•2011年2月12日正式颁布，3月1日实施三、新版GMP的主要变化及特点•2010版与1998版的对比:变化多样、重点突出•新版GMP的主要特点：“三个强调、两项关注”新版GMP的主要特点-三个强调“三个强调”：•强调整个质量管理系统的系统性和流程性•强调验证是质量保证系统的基础，将对验证的要求贯穿各个章节•强调风险控制是各个关键环节的控制目标各章节的原则明确，具有较高的指导性、可操作性和可检查性。新版GMP的主要特点-两项关注※新版GMP非常关注药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防（CAPA)、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。※新版GMP非常关注人员的作用，强调关键人员必须为企业专职人员，并提高了对相应人员的资质要求。如：对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备3~5年的管理经验。新版GMP的主要特点-两项关注四、新版GMP核心内容•新版GMP修订的指导思想•新版GMP修订的原则•新版GMP的核心控制内容新版GMP修订的指导思想•在1998版基础上进行完善与提升•参照国内制药工业发展的整体技术水平•突出药品生产过程的关键要素和环节•纠正药品生产质量管理形式化的现象新版GMP修订的原则结构严谨、责权分明、概念清晰语言平实、方法科学、关注指导26GMP的核心控制内容（1）a.生产工艺的实现：生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制b.生产管理的实现–内部供应链的建立与运行–公用系统的可靠保证–设备稳定、持续的运转–生产计划体系规范、有序–生产工艺准确、可重复GMP的核心控制内容（2）c.污染与交叉污染的控制–设备清洗、存放与使用的方法–清洁程序的验证d.质量控制结果的一致性和可重现性–质量标准的建立与方法学验证–实验室检验操作严密、可控–质量保证机制的建立与有效运行–全员GMP意识、培训到位–生产运作系统的绩效测量与控制五、新版GMP逐条解读•本章情况概述•本章修订目的•本章主要内容•条款逐条解读•原有1条：1；新增2条：2、4；完善1条：3•增加了药品质量体系的概念•增加了药品质量体系及GMP的控制目标•增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为本规范执行的基础第一章总则（4条）•阐述本规范的立法依据•阐述本规范的管理目标•阐述本规范对企业“诚信”执行理念与原则修订目的主要内容规范起草的法律依据规范适用范围规范的管理目标规范实施的“诚信”原则第一章总则1.立法目的和依据目的——规范药品生产质量管理依据——药品管理法+实施条例2.对药品生产企业的要求质量管理体系所有影响因素涵盖药品质量达到预期确保有组织有计划第一章总则3.进一步解释GMP质量管理体系的一部分药品生产管理、质量控制的基本要求最大限度降低风险，确保生产合格药品4.企业应该怎么做？严格执行，诚实守信远离虚假，禁止欺骗第二章质量管理•四节、11条：5-15条•全部为新增，强调了质量管理体系建设的重要性修订目的•阐述药品质量管理的控制目标•阐述药品质量管理应具备的管理职责和资源•阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则•阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念的实施要求•药品质量管理的质量目标•药品质量管理职责•药品质量管理的资源•质量保证与质量管理体系的关系•质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围•质量风险管理的原则、评价原则与实施要求主要内容第一节原则5.制定质量目标，关键在于行动符合质量管理要求符合药品三性（安全、有效、质量可控）要求强化全程管理，确保药品质量6.企业高管肩负重任，相关人员各负其责7.软件、硬件，必要条件控制生产放行贮存发运厂房人员设施设备第二节质量保证8.QA系统9.QA系统应做到十全十美研发人员——药品设计与研发体现GMP要求生产质量相关人员——一切活动符合GMP要求管理人员——职责明确原辅料及包材——采购使用正确无误过程控制——中间产品有效控制关键因素——实施确认+验证SOP——生产+检查+检验+复核质量受权人——批准放行产品仓储保养人员——采取措施，保证贮存+发运+随后操作中的药品质量与时俱进——按SOP定期检查QA系统的有效性+适用性文件体系完整有效第二节质量保证10.质量管理十大基本要求制定生产工艺，系统回顾并证明其可持续性+稳定性工艺验证，重大变更也需验证合理配置资源—人+厂房设施+设备+物料+工艺规程及SOP+仓储条件SOP的语言—准确易懂培训—岗前培训，正确操作全程记录，偏差调查并记录批记录+发运记录具有可追溯性，妥善保管以便查阅发运过程—采取有效措施，降低质量风险药品召回—确保发运的产品均可召回投诉及质量缺陷处理—调查原因，采取措施，避免重蹈覆辙第三节质量控制11.QC的内容12.QC的基本要求资源—设施+设备+仪器+人员SOP—各物料产品的取样+检查+检验+稳定性考察+环境监测（必要时），确保符合GMP取样—专人依法—原辅料+包材+中间产品+待包装产品+成品检验方法—验证/确认记录—取样+检验+检查+偏差调查质量标准—检验的依据，有记录留样—物料和终产品，相同包装;包装过大可用模拟包装文件系统组织机构取样检验其他物料产品合格放行第四节质量风险管理13.定义采用前瞻性/回顾性的方式评估+控制+沟通+审核14.科学评估风险根据知识经验，保证产品质量15.根据风险等级，采取相应措施绿色？兰色？黄色？红色？何种方法应对？采取什么措施？通过什么形式？依据什么文件？43药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止可能性严重性阶段1:风险要素阶段2:风险及可测性的相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重•非常重大的GMP违规•可能对患者造成危害中等后果严重程度中等•严重GMP违规•可能对患者造成不良影响较小非严重后果•轻微GMP违规•对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具54质量风险管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒混合过筛过筛Air空气Scale片剂硬度因果关系图片子硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxyl