妇科恶性肿瘤相关的静脉血栓栓塞的研究进展

妇科恶性肿瘤相关的静脉血栓栓塞的研究进展2015-05-1216:32来源：中华妇产科杂志作者：黄静李力血栓栓塞性疾病包括动脉血栓栓塞性疾病及静脉血栓栓塞性疾病，前者主要包括急性冠状动脉综合征、动脉缺血发作、脑卒中等；后者主要指静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)，包括肺血栓栓塞(pulmonarythromboemblism，PTE)和深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis，DVT)。恶性肿瘤患者是VTE的高危人群，且恶性肿瘤相关的VTE的复发率高、预后差，严重影响患者的生命质量，甚至威胁患者的生命安全，并延误恶性肿瘤的规范治疗。妇科恶性肿瘤患者因其特有的解剖结构和化疗、放疗、激素治疗等因素的影响，更增加了其发生VTE的风险。预防为主，早发现、早诊断、早治疗是减少VTE发生，提高患者生命质量，改善其预后的关键。临床上关于防治VTE的最佳策略仍没有统一的观点，新型的安全、有效、简便的预防及治疗措施成为了临床医师讨论和研究的热点。一、妇科恶性肿瘤与VTE的关系1．妇科恶性肿瘤相关的VTE的发生：妇科恶性肿瘤患者中VTE的发生率高，最新数据显示，恶性肿瘤患者每年血栓的发生率约为13.9%，非恶性肿瘤患者仅为3.0%，发生血栓的恶性肿瘤患者中妇科恶性肿瘤所占比例约为26.8%，其中卵巢上皮性癌（卵巢癌）占13.0%，子宫颈癌占9.8%，子宫体癌占4.0%，且呈逐年上升趋势。目前，恶性肿瘤参与血栓形成的机制尚不明确，多数学者认为主要包括：(1)肿瘤细胞能刺激细胞（包括单核细胞、血小板、内皮细胞）表面促凝血蛋白的表达；(2)肿瘤细胞本身产生大量的组织因子(TF)、癌促凝因子(CP)等促凝血蛋白物质；(3)肿瘤对血管的压迫和损伤促进血管内皮生长抑制剂的生成。2．原发性VTE与隐匿性恶性肿瘤：临床上以VTE为首发症状的恶性肿瘤并不罕见，对原发性VTE患者进行肿瘤筛查可发现6%-20%的隐匿性恶性肿瘤患者。国外有学者提出，原因不明的VTE应进行常规全面筛查以发现隐匿性恶性肿瘤，女性患者包括妇科检查、肿瘤标志物检测、腹部和盆腔超声和（或）CT检查等。但有部分学者认为，原发性VTE患者早期发现隐匿性恶性肿瘤对患者的总生存率没有影响，且肿瘤筛查的有些操作是有创性的，费用高，若出现假阳性结果易给患者带来严重的精神负担，所以不推荐进行全面筛查肿瘤，仅在病史、查体提示有肿瘤可能性时再行肿瘤筛查，如CT检查、肿瘤标志物检测等。3．妇科恶性肿瘤相关的VTE的预后：急性期的VTE血栓易脱落引起致命性肺栓塞；慢性期的VTE血栓机化后可能引起血栓后综合征、血管闭塞等导致肢体功能障碍。DVT是仅次于恶性肿瘤的第2位致死原因，肺栓塞是妇科恶性肿瘤患者术后死亡的主要原因；且合并VTE患者的中位生存时间较未合并者明显缩短。二、VTE的诊断1．临床表现：对高危患者出现如下情况应高度怀疑VTE：(1)起病较急，肢体不明原因出现肿胀疼痛，活动后加剧，可能伴有发热、同侧肢体远端水肿及沉重感，需排除有无DVT；(2)突发不明原因的烦躁不安、呼吸困难、胸痛、心动过速等，心电监护提示氧饱和度下降，则应慎重考虑有无PTE；(3)发病部位压痛，浅静脉充盈或怒张及腓肠肌牵拉试验阳性；严重时出现「股青肿」、「股白肿」、Homans征和Neuhof征阳性等。2．实验室检查：(1)血常规测定：白细胞计数和血小板计数是恶性肿瘤相关的VTE的重要监测指标，合并VTE的恶性肿瘤患者血小板计数高于非恶性肿瘤患者。(2)D-二聚体测定：对采用静脉造影证实为VTE的患者血浆D-二聚体浓度明显高于无血栓者。若以D-二聚体浓度高于500μg/L为阳性结果，那么D-二聚体筛查VTE的敏感度和特异度分别为95%和77%，阴性预测值可达95%。引起D-二聚体浓度异常升高的疾病还有急性心肌梗死、心力衰竭、恶性肿瘤、近期手术等，因此，D-二聚体浓度的检测仅适用于VTE的筛查，不能单独作为VTE的诊断依据。最新的研究表明，D-二聚体高浓度的恶性肿瘤患者发生VTE的风险是低浓度者的3倍；D-=聚体也可作为评估血栓患者合并恶性肿瘤的风险，D-=聚体高浓度的血栓患者中2年内发生恶性肿瘤的比例高达58%。3．彩超检查：近年来，随着超声诊断技术的发展，彩超检查已逐渐取代静脉造影成为VTE筛查、诊断、监测治疗效果的主要手段，被称为「无创性血管造影技术」。与静脉造影相比，彩超检查在近端静脉（包括髂股静脉和腘静脉）血栓形成的诊断敏感度高达95%-97%，特异度高达94%；然而在小腿腓肠静脉血栓形成的诊断敏感度仅为73%。妇科恶性肿瘤对盆腔血管特别是髂血管的压迫，致使下肢静脉回流受阻，血流淤滞，易引发下肢DVT，彩超检查可早期发现异常血流，使患者得到及时有效的治疗。4．静脉造影检查：静脉造影检查是传统诊断VTE的金标准，能有效判断有无血栓、血栓部位、范围和侧支循环情况；但却是一种创伤性检查，对操作、设备、条件等要求较高，且易引起过敏、心慌、胸闷、DVT等并发症。因此，临床上主要用于连续两次超声检查均为阴性的高、中危患者的明确诊断。5．其他：临床上常用的方法还有放射性纤维蛋白原测定、MRI、CT、正电子发射体层摄影术(PET)-CT等。三、VTE的治疗1．一般支持治疗：VTE患者应卧床休息1-2周，抬高患肢，尽量避免活动以防栓子脱落引起致命性的肺栓塞，必要时使用弹力绷带或穿弹力治疗袜。开始起床活动时，需穿弹力治疗袜或用弹力绷带适当压迫浅静脉以增加静脉回流，减少下肢水肿，缓解局部疼痛。2．抗凝治疗：是目前最基本、最主要的治疗方式，正确使用抗凝药物有利于抑制已形成的血栓蔓延，同时有效防止其他部位新生血栓的形成，促使栓塞的静脉较迅速再通。临床上常用的抗凝药物包括：普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）、直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）、间接Xa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）、直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班）。VTE的急性期建议尽早使用VKA联合低分子肝素或普通肝素，在凝血酶原国际标准化比值(INR)达到2.0-3.0且稳定24h后停用低分子肝素或普通肝素并继续服用VKA治疗；也可选用直接或间接Xa因子抑制剂。对于合并恶性肿瘤首次发病的DVT患者的长期治疗，推荐应用低分子肝素3-6个月（合并肺栓塞患者延长至6-12个月）后坚持长期服用VKA。在VKA的整个治疗过程中应定期监测INR，使其维持在2.0-3.0。合并恶性肿瘤的VTE患者VTE的复发率明显高于未合并恶性肿瘤者，因此在治疗过程中还应考虑如何减少VTE的复发率。有研究证明，低分子肝素与VKA相比能降低患者VTE的复发率。VTE患者初始的抗凝治疗使用低分子肝素优于普通肝素，可以有效降低其病死率，但仍然没有充分的证据说明低分子肝素与普通肝素相比可以降低VTE的复发率。低分子肝素已被证实具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚未明确。有研究表明，无抗凝禁忌的恶性肿瘤患者通过口服抗凝药物（如华法林、阿哌沙班等）也可提高其生存率。但最近有研究对口服抗凝药物的有效性及安全性进行充分评估后显示，其不仅没有降低恶性肿瘤患者6个月及l、2、5年的病死率，还相应地增加了治疗过程中出血的风险。3．介入治疗：主要是通过各种不同的介入方法清除血管内的血栓，有效减少致命性肺栓塞和血栓后综合征的发生。目前临床上常用的介入方法如下：(1)经导管直接溶栓(CDT)：与单纯抗凝治疗相比，可使溶栓药物直接作用于血栓，显著提高血栓的溶解率，降低血栓后遗症的发生率。CDT配合血管内支架是目前治疗急、慢性髂股静脉血栓性疾病的新趋势。国内推荐对于急性期中央型或混合型DVT患者，在全身情况好、预期生存时间≥1年、出血风险小的前提下，首选CDT治疗。(2)经皮血栓抽吸(PAT)：该方法简单实用，可使用大的注射器经薄壁大腔导管直接抽吸，费用低，但是出血量大，负压过大容易造成血管内膜损伤。国内有学者采用经球囊将腘静脉以上的血栓拉至髂静脉，然后经过股静脉行大腔鞘管抽吸。适用于急性下肢深静脉血栓及「股青肿」的患者。(3)经皮机械性血栓清除(PMT)：主要通过旋转涡轮式、流体动力式及超声溶栓术等方式机械碎栓，特别适用于部分有溶栓禁忌证的患者，但是由于费用高、治疗过程中可能导致严重失血、溶血等因素未能广泛用于临床。(4)下腔静脉滤器(IVCfilter)：对于存在高度肺栓塞危险、有抗凝禁忌证的DVT患者及急性中央型DVT患者等行下腔静脉滤器的置入可以有效预防肺栓塞的发生和进展。(5)其他：血管成形术及支架置人术、球囊扩张术等适用于血栓后静脉狭窄或者闭塞患者。4．溶栓治疗：溶栓药物包括尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt2PA)等，其中以尿激酶最为常用，溶栓过程中应随时监测凝血功能如纤维蛋白原和凝血酶时间，溶栓结束后需继续抗凝治疗。溶栓治疗的疗效肯定，但用药过程中过敏反应多，出血发生率高，因此临床上使用系统性溶栓应慎重，应严格掌握溶栓的时机、适应证和禁忌证。5．手术治疗：能迅速将栓子取出解除静脉梗阻，临床上常用Fogarty导管经股静脉取出髂静脉血栓。国内指南推荐，出现“股青肿”时应立即取栓；对于病史在7d以内的中央型或混合型DVT患者，如全身情况良好、无重要器官功能障碍也可采用手术取栓。四、VTE的预防1．风险评估：对于预防而言，风险评估应放于首位，高效识别高危人群，权衡风险获益，才能及时采取个体化的合理预防方案，从而减少血栓性疾病的发生。目前，适合我国人群的评估方法尚未建立。国外常用的两个经典的评分表是Caprini评分表及Wells评分表。Caprini评分表主要用于个体化评估即将接受手术治疗的患者发生VTE的风险，且根据不同的风险级别提供推荐的预防策略。Wells评分表分为DVT评分表及PTE评分表，WellsDVT评分表有效且简单可行，经济实用，可以帮助选择影像学检查的方法及时机，提高影像学检查的阳性率，并指导影像学结果的判读，简化诊断流程，降低医疗费用。2．一般措施：日常生活中应多饮水，清淡饮食并加强锻炼，尽量减少或避免口服避孕药及激素治疗。围手术期患者术前灌肠后应注意补充水、电解质，防止脱水引起血液浓缩；手术中操作轻巧，减少对组织、血管的损伤，并充分止血，减少预防性止血药物的应用；术后嘱患者尽早下床活动，促进静脉回流，减少下肢静脉血流瘀滞。3．药物预防：目前，预防性抗凝治疗已广泛普及，其使用率高达74.2%，但在使用前应注意排除有无抗凝禁忌证，同时充分评估危险因素，加强围手术期的预防管理，权衡血栓形成及出血的风险，制定个体化治疗方案。有研究显示，妇科恶性肿瘤腹腔镜手术患者中，尽管没有采取相关的预防措施，但是深静脉血栓栓塞的发生率极低，仅有0.57%，所以是否需要采取预防措施仍有待研究。对抗凝药物的选择，目前临床上推荐的预防性抗凝药物主要有低分子肝素、普通肝素、磺达肝癸钠。至今尚无证据证实，阿司匹林、华法林单独使用对于非手术恶性肿瘤患者血栓预防的有效性。对有高危因素的恶性肿瘤患者在排除抗凝禁忌后应积极给予预防性抗凝治疗。近年来，新的口服抗凝药物逐渐兴起，尽管临床上并不推荐其作为首选的抗凝预防，但已有多项研究表明，口服抗凝药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等在血栓的预防性抗凝治疗中，可以有效降低血栓的发生率及患者病死率，同时出血风险与普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、华法林比较无明显差异。使用预防性抗凝药物的时机，国际临床指南建议，选择低分子肝素或普通肝素，在术前12h开始使用，持续至少7-10d，推荐使用最高的抗凝预防剂量；对于有血栓高风险且出血风险低的行盆腹腔手术的恶性肿瘤患者，预防性抗凝应延长至术后4周。Vedovati等对结肠癌腹腔镜术后患者进行的1项随机试验表明，适当延长预防性抗凝治疗时间在没有增加出血风险的同时可有效降低血栓的发生率。4．机械预防：主要措施有间断充气腿部压迫法、弹力治疗袜等，临床上建议除有活动性出血导致药物抗凝禁忌的患者之外，不推荐单独使用机械预防。对于施行大手术的患者建议联合使用低分子肝素或者普通肝素。五、总结妇科恶性肿瘤相关的VTE的发