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妊娠相关乙肝病毒感染干预策略-----母婴阻断与孕期抗病毒治疗问题1母婴传播与阻断2孕期慢性乙型肝炎的治疗3育龄女性抗病毒治疗母婴传播与阻断乙型肝炎的传播途径“母婴传播”概念指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲；在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿HBV感染的过程。母婴传播相关统计学研究HBsAg、HBeAg双阳性产妇分娩的新生儿HBV感染率为80%～95%,有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的发生取决于HBV感染时间{宫内感染高达100%,新生儿期为90%,2岁为75%～80%,3～5岁为35%～45%,6～14岁为25%,成人为3%(为免疫抑制病人)}。母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播途径产前传播（宫内感染）概念新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBV复制标志物存在,且持续阳性3个月以上,尽管同样采用主被动联合免疫,但近期无免疫效果。宫内传播发生率较低仅为5%～15%也有研究显示宫内感染率血清学诊断为20%～34.67%,胎肝组织感染率达44.4%～61.25%宫内感染已引起高度关注引起宫内感染的途径：血源性———先兆流产、早产等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成,使胎盘血管破损,母血混入胎血而感染。细胞源性———绒毛毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染有关,并且HBV在胎盘组织内的感染有随孕期延长而增加的趋势,从而证明存在HBV经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。宫内感染宫内传播影响因素母亲孕期外周血HBsAg水平HBeAg阳性HBVDNA水平母亲HBV-DNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在没有疫苗预防的情况下母亲HBV-DNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清HBVDNA水平降低到≤6log10，母婴传播率将下降大约30%。在没有疫苗预防的情况下产时传播概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。产时传播是母婴传播最主要的途径。产后传播即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫,不劝阻AsC母亲哺乳对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。产后传播母乳在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下观点:1、HBeAg阳性母亲母乳中DNA含量较高,与其血清中DNA有关;2、初乳中HBVDNA较高,而24h后多数母乳未检测到HBV;3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并无明显差别。产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。——婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染HBV的主要方式,同时也表现在HBV感染有家族聚集性。母婴传播阻断广泛宣传向HBsAg阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止HBV母婴传播的知识,应将HBV血清学标志物检测列入产前常规检查项目。母婴传播阻断免疫阻断乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗联合免疫。免疫阻断--联合免疫的优势乙肝疫苗免疫,完成3针免疫后1～2月才能产生足够的保护性抗体,有6月免疫空白时间,增加了母婴传播的机会。乙肝免疫球蛋白属被动抗体,在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用,并能使感染细胞释放出的HBV在进入未感染细胞之前被清除。具体方案如下：对于HBsAg(+)、HBeAg(-)或HBeAg(+)孕妇所生婴儿,应用联合主动被动免疫即HBIG+乙肝疫苗乙肝疫苗每次10μg,按0、第1月、第6月程序接种。第1次生后或12h内。HBIG生后或12h内给予,剂量100～200IU,乙肝疫苗24h内、在不同部位给予,2周后再予HBIG100～200IU),保护率92%～95%;阻断效果HBsAg(+)、HBeAg(+)孕妇所生婴儿若单用乙肝疫苗,保护率仅为70%乙肝后代疫苗免疫的失败率疫苗预防失败率各家报道不一HBVDNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率＞20%联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败阻断失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的阻断效果母亲HBV-DNA水平与母婴传播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果将血清HBVDNA水平降低到≤6log10，母婴传播率将下降大约30%。在没有疫苗预防的情况下如何进一步减少母婴传播？北京地坛医院南京二院南方医科大学重庆医科大学附属第二医院中国医科大学盛京医院.............如何进一步减少母婴传播？对象妊娠母亲HBVDNA6log10IU/ml方法联合免疫阻断孕期28周加用核苷（酸）类抗病毒药可选择药物：拉米夫定、替比夫定、替诺福韦如何进一步减少母婴传播？阻断效果几乎100%！！！问题？1可否提前至孕期4月后？2安全性如何？3停药时机？实例南京二院妇产科北京佑安医院妇31临床研究。入选标准：（1）乙肝孕妇HBsAg、HBeAg双阳性，HBV-DNA水平≥107拷贝/ml年龄18-45岁（3）签署知情同意书，依从性好，能按照知情同意书的要求，配合相应的干预措施、随访和检测。孕期用药拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。替比夫定组：孕28周起服用替比夫定600mg/日至产后1月。对照组不用药物干预。其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影响等。联合免疫新生儿联合免疫被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；主动免疫：重组酵母乙肝疫苗10μg于0、1、6月龄分别注射。婴儿于出生24小时内、7月、12月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中HBsAg阳性，加查HBV-DNA定量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。结果孕28周开始服药4W：HBV-DNA下降2-3个对数；8W：HBV-DNA下降3-4个对数；12W：HBV-DNA下降至103-4或转阴。替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定（快而持久）拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。母婴阻断效果评价母婴阻断成功标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，同时HBsAb阳性且滴度≥10IU/L。母婴阻断失败标准：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和HBcAb均为阳性，伴有或不伴有HBeAg阳性。如何进一步减少母婴传播？阻断效果几乎100%！！！问题？1可否提前至孕期4月后？2安全性如何？3停药时机？拉米夫定：妊娠期安全性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断。2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物。拉米夫定：妊娠期安全性B类Hepatology,2007,45:1056-1075孕期慢性乙型肝炎的治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗妊娠过程中出现肝脏炎症活动需要治疗大约1/3的女性乙肝患者在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗慢性乙肝女性妊娠期的治疗如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕慢性乙肝女性妊娠期的治疗大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕怎么办？干扰素治疗中：x核苷类似物治疗中：拉米夫定、替比夫定、替诺福韦：√阿德福韦酯、恩替卡韦：？x拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗。JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9拉米夫定在妊娠早期的安全性美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1391例在妊娠早期即使用药物治疗。结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92替比夫定在妊娠期的应用替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强而快第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。替诺福韦替诺福韦的抗病毒效果强；替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点；替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药物，且已经用于HIV感染的妊娠妇女，并有安全性数据。育龄期女性抗病毒治疗乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽可能是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药。18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前，一定要考虑到她以后的生育问题，不同的情况采用不同的治疗策略：乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图HepatitisMonthly2008;8(1):71-74将来：如果拉米夫定耐药，妊娠女性可以选用替诺福韦谢谢