妊娠哺乳期用药.

特殊人群用药妊娠和哺乳期妇女用药小儿用药老年人用药第一节妊娠和哺乳期妇女用药妊娠和哺乳期妇女用药历史回顾：1949年——己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。◆60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。◆这一事件在60年代引起一场狂澜，即所谓DES（己烯雌酚）事件。50年代链霉素——导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物——导致新生儿甲状腺肿大60年代反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生儿或肢体畸形儿出生。60年代反应停事件反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。“20世纪最大的药物灾难”反应停引起的海豹肢60年代前人们普遍认为，胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反应停的灾难急剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。反应停引起的海豹肢◆从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。◆妊娠和哺乳期合理用药——保证母婴安全母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎儿体内的药动、药效学特点妊娠期临床合理用药妊娠期影响药动学的母体生理性改变生理性指标改变程度心输出量增加30~50％心率增加20%子宫血流量增加95%肾血流量增加60~80％肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降30%胃肠张力/运动下降30%肾小球滤过率增加50%药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变一、妊娠期药动学特点一、妊娠期药动学特点（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运（三）药物在胎儿体内过程（一）药物在妊娠母体内药动学1、吸收◆胃酸分泌减少——弱酸性药物◆胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱——口服药物吸收延缓，tmax延长，Cmax下降◆早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响◆呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加2、分布：药物分布容积增加妊娠期血容量约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，血药浓度↓，故需要药量↑游离型药物比例增加——血浆白蛋白相对↓，蛋白结合位点↓，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度↑。（一）药物在妊娠母体内药动学体外试验游离型增加的常用药地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等（一）药物在妊娠母体内药动学◆3、代谢（生物转化）：肝药酶活性变化，活性↑，则药量须加大如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等（一）药物在妊娠母体内药动学◆4、排泄——经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎盘的转运在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位。胎盘——是将母体血和胎儿血隔开的屏障由叶状绒毛膜和底蜕膜构成胎盘转运药物的方式1．被动扩散脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率2．主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血3．胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运（二）药物在胎盘的转运胎盘转运药物胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运早期：胎盘较厚，药物难以扩散晚期：胎盘变薄疾病影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受到破坏（二）药物在胎盘的转运药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，导致药物在胎盘内分布量增加代谢胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低（二）药物在胎盘的转运（三）药物在胎儿体内过程◆1、吸收：胎盘屏障（大多数）（游离型药物）羊水肠道循环（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除◆2、分布肝内药物分布较其它器官多（60-80%血流进入肝脏）血脑屏障较差（药物易进入中枢神经系统）血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）脂肪少（影响脂溶性药物分布）（三）药物在胎儿体内过程◆2、分布脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉，而到达右心房，减少了药物在肝内的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。（三）药物在胎儿体内过程◆3、代谢（生物转化）肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少，活性低肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差如：水杨酸盐、氯霉素（三）药物在胎儿体内过程◆4、排泄肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物在胎儿体内蓄积（如：四环素），胎儿体内药物最终排除需依靠母体（主要消除方式——返运回母体，由母体消除）（三）药物在胎儿体内过程◆4、排泄药物代谢物（极性大，脂溶性低）——不易通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），沙利度胺（三）药物在胎儿体内过程二、妊娠期临床用药（一）不同孕期的用药特点（二）妊娠期用药的临床评价根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：◆1．细胞增殖早期——大约为受精后至18天左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。（一）不同孕期的用药特点◆2．器官发生期为药物致畸的敏感期，受精后3周至3个月（高敏感期为妊娠21一35天）◆胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。◆如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能◆敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关（一）不同孕期的用药特点◆3．胎儿形成期妊娠3个月至足月，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成◆此期除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸◆但根据致畸因素的作用强度及持续时间也可影响胎儿的生理功能和发育成长。（一）不同孕期的用药特点（二）妊娠期用药的临床评价◆1、药物对胎儿的危害—FDA就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：◆A、B、C、D、X五类A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响B类：动物及人体，未证实对胎儿有危害C类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道D类：可能对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物（二）妊娠期用药的临床评价表1妊娠头3个月用药参考应避免使用的药物（肯定产生损害）仅在必需时使用的药物（有潜在的损害）尽可能避免或减少使用的药物（可能产生损害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服避孕药促进蛋白合成药雄激素样药（用于增加食欲和体重）秋水仙碱环磷酰胺四环素类烟碱（尼古丁）苯丙胺类抗癌药物口服抗凝药巴比妥酸盐类卡马西平氯霉素氯喹多粘菌素E可的松类氟哌啶醇卡那霉素甲硝唑萘啶酸去甲阿米替林苯妥英扑米酮丙基硫氧嘧啶奎尼丁利血平链霉素噻嗪类利尿药万古霉素紫霉素制酸药阿司匹林呋噻米庆大霉素吲哚美辛铁盐锂盐烟酰胺口服降血糖药磺胺甲基异恶唑弱安定类甲氧苄啶维生素C（大剂量）维生素D（大剂量）◆2.妊娠期用药原则：◆单药有效则不联合用药◆有疗效肯定的老药不用尚难确定对胎儿不良影响的新药◆小剂量有效则避免大剂量◆早孕期间避免使用C、D类药物◆如病情急需用对胎儿有危害大的药物，先终止妊娠再用药（二）妊娠期用药的临床评价3.药物对胎儿的不良影响1）畸形妊娠早期沙立度胺（反应停）——肢体、耳、内脏畸形雌激素、孕激素和雄激素——性发育异常叶酸拮抗剂如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂烷化剂（氮芥类）——泌尿生殖系异常，指趾畸形抗癫痫药（苯妥英钠、三甲双酮等）、抗凝药（华法林）、酒精等均能引起畸形（二）妊娠期用药的临床评价2）中枢抑制和神经系统损害妊娠期——镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育产程中——麻醉剂（如乙醚、氯仿等）、镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定药（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭3）溶血抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，可引起溶血。4）出血妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。5）其他不良影响氨基糖苷类抗生素——胎儿永久性耳聋、肾脏损害四环素——妊娠5个月后用——婴儿牙齿黄染，骨生长障碍噻嗪类利尿药——死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少症氯喹——视神经损害，智力障碍、惊厥氯丙嗪——长期应用——视网膜病变5）其他不良影响过量维生素D——新生儿血钙过高，智障缺乏维生素A——白内障氯霉素——灰婴综合症三、妊娠期常用药物1、抗感染药物（1）抗生素——妊娠期间可安全使用的青霉素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染三、妊娠期常用药物1、抗感染药物1）抗生素——慎用氨基糖苷类抗生素：庆大霉素（C）、链霉素、卡那霉素（D）损害听神经氯霉素（D）—灰婴综合症（代谢差）四环素（D）——在妊娠4-5个月（胎儿骨和牙齿发育阶段）给四环素，可使骨和牙齿黄染，骨骼发育不全三、妊娠期常用药物1、抗感染药物1）抗生素——慎用喹诺酮类（C）——动物实验影响关节发育磺胺类与甲氧苄啶——叶酸代谢抑制剂。复方磺胺甲噁唑在妊娠早期应用，出生缺陷发生率明显升高三、妊娠期常用药物1、抗感染药物（2）抗病毒药病毒唑（利巴韦林），待研究阿昔洛韦（B）、齐多夫定（C），治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症（AIDS）效果明显三、妊娠期常用药物1、抗感染药物（3）抗真菌药克霉唑（B）、咪康唑（C）、两性霉素（B）、制霉菌素—白色念球菌感染（4）抗寄生虫药甲硝唑——有争议氯喹优于奎宁2、作用于心血管系统的药物1）抗高血压药：5%～10%并发高血压或子痫症β受体阻断剂（C）：普萘洛尔、阿替洛尔（半衰期长，对血压控制稳定）α受体阻断剂（C）：哌唑嗪；钙拮抗剂（C）中枢作用降压药（B）：甲基多巴、可乐定禁用噻嗪类利尿药（C）——有致畸作用，可致水电解质平衡失调2、作用于心血管系统的药物2）抗心律失常药和强心苷：地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米——C类，治疗剂量未见致畸作用，但应注意观察病情，实施心脏监测，及时调整剂量利多卡因（B）——高浓度可抑制新生儿中枢神经系统胺碘酮（D）——对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，早期避免使用，仅用于其他药物治疗无效而危及生命的心律失常2、作用于心血管系统的药物3）抗凝血和溶血栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症肺栓塞是孕妇死亡的常见原因香豆素类（X）——致畸、禁用肝素（C）——不能通过胎盘屏障，对胎儿安全，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，发现出血倾向可用鱼精蛋白对抗3、作用于神经系统的药物1）镇痛药吗啡（B）能通过胎盘屏障，孕妇长期使用吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断症状哌替啶——对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间间隔有关，应避免引起新生儿呼吸抑制2）解热镇痛药非甾体类抗炎药——多属B、C类，后期（28周后）为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血3、作用于神经系统的药物3）麻醉药：产程中使用可致呼吸抑制，应尽量缩短用药时间4）抗癫痫药：癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝本类药多为C、D类，